新羟甲基苯并噻唑酰胺制造技术

本发明专利技术涉及新的化合物、或其盐、溶剂合物或溶剂化盐，它们的制备方法以及涉及用于制备它们的新的中间体，含有所述化合物的药物组合物以及涉及所述化合物在治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新化合物，涉及含有所述化合物的药物组合物，以及涉及所述化合物在治疗中的用途。本专利技术进一步涉及用于制备所述化合物的方法，以及涉及在其制备中所用的新中间体。
技术介绍
哺乳动物痛觉是由于激活特化感觉神经元(称为伤害性感受器)群体的末梢而引起的。辣椒辣素(Capsaicin)--尖辣椒中的活性成分-引起伤害性感受器的持久活化，并还在人类中引起剂量依赖性痛觉。克隆香草素受体1(VR1或TRPV1)表明，VR1是辣椒辣素及其类似物的分子靶标。(Caterina，M.J.，Schumacher，M.A.，等人Nature(1997)v.389 p 816-824)。使用VR1的功能研究表明，它还被有害的热、组织酸化作用和其它炎症介质激活(Tominaga，M.，Caterina，M.J.等人Neuron(1998)v.21，p.531-543)。VR1的表达还在导致神经性疼痛的类型的周围神经损伤后被调节。VR1的这些性质使它成为对于疼痛和对于包括炎症的疾病的高度相关的靶标。尽管VR1受体的激动剂可通过伤害性感受器破坏而充当镇痛药，但激动剂如辣椒辣素及其类似物的使用由于它们的剌激性、神经毒性和低温麻醉(induction of hypothermia)作用而受到限制。但是，证明阻断VR1活性的药物应当是更有用的。拮抗剂将保持止痛特性，但避免刺激性和神经毒性副作用。具有VR1抑制剂活性的化合物被认为在治疗和/或预防下述病症具有潜在的应用，例如疼痛，特别是炎症性起源或创伤性起源(origin)的疼痛如关节炎、局部缺血(ischaemia)、癌症、纤维肌痛、腰(背)痛和术后痛(Walker等人J Pharmacol Exp Ther.(2003)Jan；304(1)56-62)。除此之外，内脏痛如慢性骨盆痛，膀胱炎，过敏性肠综合征(IBS)，胰腺炎等，以及神经性疼痛如坐骨神经痛(sciatia)，糖尿病性神经病，HIV神经病，多发性硬化症等(Walker等人，文献同上，Rashid等人J Pharmacol Exp Ther.(2003)Mar；304(3)940-8)是可利用VR1抑制作用来治疗可能疼痛状态。这些化合物也被认为可用于炎症性疾病如哮喘、咳嗽、炎症性肠病(IBD)(Hwang and OhCurr Opin Pharmacol(2002)Jun；2(3)235-42)。具有VR1阻断剂活性的化合物也可用于搔痒和皮肤病如银屑病以及用于胃食管返流疾病(GERD)、呕吐、癌症、尿失禁和膀胱活动过度症(hyperactive bladder)(Yiangou等人BJU Int(2001)Jun；87(9)774-9，Szallasi Am J Clin Pathol(2002)118110-21)。VR1抑制剂还可潜在地用于治疗和/或预防暴露于VR1活化剂如辣椒辣素或催泪气、酸或热的作用(Szallasi文献同上)。另一可能的用途涉及对VR1活化剂耐量的治疗。VR1抑制剂也可用于治疗间质性膀胱炎和间质性膀胱炎相关的疼痛。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了显示出对香草素受体1(VR1)具有抑制活性的化合物。在体外肝细胞和微粒体中，本专利技术的化合物对固有清除率(intrinsicclearance)显示出改善的稳定性。通常，预期这将会引起药物药代动力学和安全性质的全面改善。本专利技术提供了式I化合物，或其盐、溶剂合物或溶剂化盐(solvated salt)， 其中环P为C6-10芳基、C3-7环烷基、C5-6杂芳基，所述环P可以与苯基、C5-6杂芳基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基稠合；R1为NO2、NH2、卤素、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、OC1-6卤代烷基、苯基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C3-7杂环烷基C0-6烷基、C1-6卤代烷氧基C0-6卤代烷基、C1-6烷氧基C0-6卤代烷基、C1-6烷氧基C0-6烷基、OC1-6烷基、C1-6烷基SC0-6烷基、C1-6烷基SO、C1-6烷基SO2、C1-6烷基NHCO或C1-6烷基NC0-6烷基；n为1、2、3、4或5；和R2为H、F或Cl。本专利技术的一个实施方案涉及式I化合物，前提是所述化合物不为以下化合物3-氟-N--4-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-叔丁氧基-N-苯甲酰胺，4-(叔丁氧基甲基)-N-苯甲酰胺，4-溴-2-氯-N-苯甲酰胺，或4-溴-2-氟-N-苯甲酰胺. 在本专利技术的一个实施方案中，P被0、1、2、3或4个R1基团所取代，其中P环上R1取代基的数目由术语n表示。在本专利技术的另一实施方案中，n为0或1。本专利技术的另一实施方案涉及其中环P为苯基的式I化合物。在另一实施方案中，环P为苯基，R1为NO2、NH2、卤素、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、OC1-6卤代烷基、苯基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C3-7杂环烷基C0-6烷基、C1-6卤代烷氧基C0-6卤代烷基、C1-6烷氧基C0-6卤代烷基、C1-6烷氧基C0-6烷基、OC1-6烷基、C1-6烷基SC0-6烷基、C1-6烷基SO、C1-6烷基SO2和C1-6烷基NHCO或C1-6烷基NC0-6烷基。在还一个实施方案中，环P为吡唑基、吡啶、苯并二氧戊环(benzdioxolane)、呋喃、噻吩或萘，R1为NO2、NH2、卤素、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、OC1-6卤代烷基、苯基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C3-7杂环烷基C0-6烷基、C1-6卤代烷氧基C0-6卤代烷基、C1-6烷氧基C0-6卤代烷基、C1-6烷氧基C0-6烷基、OC1-6烷基、C1-6烷基SC0-6烷基、C1-6烷基SO、C1-6烷基SO2和C1-6烷基NHCO或C1-6烷基NC0-6烷基。环P可以在环P中的氮或碳原子上被R1取代。而且，环P中的一个原子可以被两个取代基R1取代。在本专利技术的一个实施方案中，R2为H或Cl。在本专利技术另一实施方案中，R2为F。在本专利技术另一实施方案中，R1选自NO2、NH2、卤素、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、苯基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C3-7杂环烷基C0-6烷基、C1-6烷氧基C0-6烷基、C1-6烷基SC0-6烷基、C1-6烷基SO、C1-6烷基SO2、C1-6烷基NHCO和C1-6烷基NC0-6烷基。在本专利技术还一个实施方案中，R2为F，并且R1选自NO2、NH2、卤素、N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基、苯基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C3-7杂环烷基C0-6烷基、C1-6烷氧基C0-6烷基、C1-6本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，＊＊＊（Ⅰ）其中：环Ｐ为Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［５－６］杂芳基，所述环Ｐ可以与苯基、Ｃ↓［５－６］杂芳基、Ｃ↓［３－７］环烷基或Ｃ↓［３－７］杂环烷基稠合；Ｒ↑［１］为ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、卤素、Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、ＯＣ↓［１－６］卤代烷基、苯基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［５－６］杂芳基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［３－７］杂环烷基Ｃ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基Ｃ↓［０－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［０－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［０－６］烷基、ＯＣ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基ＳＣ↓［０－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基ＳＯ、Ｃ↓［１－６］烷基ＳＯ↓［２］、Ｃ↓［１－６］烷基ＮＨＣＯ或Ｃ↓［１－６］烷基ＮＣ↓［０－６］烷基；ｎ为１、２、３、４或５；和Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｆ或Ｃｌ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：耶维格尼贝斯德斯基，威廉布朗，马加里哈特，胡音，肖恩约翰斯通，保罗琼斯，丹尼斯拉布雷克，亚历山大芒罗，克里斯托弗沃波尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[]