用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹唑啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的２－氨基－３，４－二氢喹唑啉衍生物、含有它们的药物组合物和它们在治疗阿尔茨海默氏疾病（ＡＤ）和相关疾病中的用途。本发明专利技术的化合物是β－分泌酶（又名β－位点断裂酶和ＢＡＣＥ）的抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的2-氨基-3，4-二氢-喹唑啉衍生物、含有它们的药物组合物和它们在治疗阿尔茨海默氏疾病(AD)、轻度认知损伤、衰老和/或痴呆中的用途。本专利技术的化合物是β-分泌酶(又名β-位点淀粉样蛋白断裂酶，BACE，BACE1，Asp2，或memapsin2)的抑制剂。
技术介绍
阿尔茨海默氏疾病(AD)是与老年有关的神经变性疾病。AD患者患有认知欠缺和记忆丧失以及行为问题例如焦虑。超过90％的患有AD的那些患者具有偶发形式的病症，同时小于10％的病例是家族性或遗传性的。在美国，约十分之一的65岁的人患有AD，而在85岁的人中，每两个人中1个以上患有AD。初始诊断的平均寿命是7-10年，并且AD患者要求利用非常昂贵的帮助生存设备或通过家族成员进行精心护理。随着老年人群数目的增加，AD越来越成为医学关注点。对于AD的现行疗法，仅仅是治疗疾病的症状，并且包括提高认知性能的乙酰胆碱酯酶抑制剂，以及控制与这种疾病有关的行为问题的抗焦虑和抗精神病药。在AD患者的脑中，标志性病理学特征是神经纤丝的纷乱，其是由tau蛋白和淀粉样蛋白斑的过磷酸化产生的，所述斑块是由β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)肽的聚集而形成的。Aβ1-42形成低聚物，然后形成细纤维，最后形成淀粉样蛋白斑。细纤维被认为特别具有神经毒性，并且可以引起与AD有关的大部分神经病学损害。预防Aβ1-42形成的药剂具有作为治疗AD的疾病-调节剂的潜力。Aβ1-42是由淀粉样蛋白的前体蛋白(APP)产生的，由770个氨基酸组成。Aβ1-42的N-末端是通过β-分泌酶(BACE)断裂的，然后β-分泌酶将C-末端断裂。除了Aβ1-42之外，γ-分泌酶也释放Aβ1-40，其与Aβ1-38和Aβ1-43一起是主要分裂产物。由此，期待BACE的抑制剂可以预防Aβ1-42的形成、和在治疗AD过程中是潜在的治疗剂。专利技术概述本专利技术涉及式(I)的化合物 其中R0选自氢，甲基和CF3；R1选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；A1选自C1-4烷基；其中C1-4烷基任选被一个或多个RX取代基取代；其中每个RX独立地选自羟基、氧代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、环烷基、环烷基-C1-4烷基-、联苯、芳基、C1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基-、螺-杂环基和-(C1-4烷基)n-Q2-R4；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基基团，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代氟、氯、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)O-(C1-4烷基)、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中n是从0至1的整数；其中Q2选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRG-、-NRG-C(O)-、-C(O)-NRG-、-NRG-SO2-、-SO2-NRG-、-NRG-SO-、-SO-NRG、-NRG-C(O)O-、-OC(O)-NRG-、-O-SO2-NRG-、-NRG-SO2-O-、-NRG-C(O)-NRH-、-NRG-C(S)-NRH-和-NRG-SO2-NRH-；其中每个RG和RH独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RJRK)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RJ和RK独立地选自氢和C1-4烷基；其中R4选自氢、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、联苯、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和苯基；其中苯基任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和-SO2-N(RERF)；其中每个RE和RF独立地选自氢和C1-4烷基；Q1选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRA-、-NRA-C(O)-、-C(O)-NRA-、-NRA-C(S)-、-C(S)-NRA-、-NRA-SO2-、-SO2-NRA、-NRA-SO-、-SO-NRA、-NRA-C(O)O-、-OC(O)-NRA-、-O-SO2-NRA-、-NRA-SO2-O-、-NRA-C(O)-NRB-、-NRA-C(S)-NRB-和-NRA-SO2-NRB-；其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-8烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4芳烷氧基取代的C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-SO2-N(RCRD)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个RC和RD独立地选自氢和C1-4烷基；R2选自C1-10烷基、环烷基、芳基、联苯、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C1-4烷基-、C1-4芳烷基、部分不饱和的碳环-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、杂环烷基-C1-4烷基-和螺-杂环基；其中C1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4芳烷基、-C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基、-C1-4烷基-S-C1-4烷基、-C(O)-N(RLRM)、-C1-4烷基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅲ）的化合物或其药学可接受的盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　　　其中　　　　Ｒ↑［０］选自氢、甲基和ＣＦ↓［３］；　　　　Ｒ↑［１］选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、２，２，２－三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基－羰基；　　　　Ｒ↑［６］选自Ｃ↓［１－６］烷基和羟基取代的Ｃ↓［１－８］烷基；　　　　ｄ是从０至１的整数；　　　　Ｌ↑［２］选自－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－和－ＮＲ↑［Ｑ］－；　　　　其中Ｒ↑［Ｑ］选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基；　　　　Ｒ↑［７］选自环烷基、环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、Ｃ↓［１－４］烷基－芳基、芳基－Ｃ↓［１－４］烷基、部分不饱和的碳环、部分不饱和的碳环－Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基、杂芳基－Ｃ↓［１－４］烷基、杂环烷基和杂环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基；　　　　其中芳基、环烷基、部分不饱和的碳环、杂芳基或杂环烷基，无论单独或作为取代基团的一部分，其任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基取代的Ｃ↓［１－４］烷基、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、５－四唑基和１－（１，４－二氢－四唑－５－酮）；　　　　Ｌ↑［３］选自：－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ↑［Ａ］－、－Ｎ（ＣＮ）－、－ＮＲ↑［Ａ］－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［Ａ］－、－ＮＲ↑［Ａ］－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ↑［Ａ］－、－ＮＲ↑［Ａ］－ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［Ａ］－、－ＮＲ↑［Ａ］－ＳＯ－、－ＳＯ－ＮＲ↑［Ａ］，－ＮＲ↑［Ａ］－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ↑［Ａ］－、－Ｏ－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［Ａ］－、－ＮＲ↑［Ａ］－ＳＯ↓［２］－Ｏ－、－ＮＲ↑［Ａ］－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［Ｂ］－、－ＮＲ↑［Ａ］－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ↑［Ｂ］－和－ＮＲ↑［Ａ］－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［Ｂ］－；　　　　其中每个Ｒ↑［Ａ］和Ｒ↑［Ｂ］独立地选自氢、Ｃ↓［１－８］烷基、羟基取代的Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］芳烷氧基取代的Ｃ↓［１－４］烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基－、Ｃ↓［１－４］芳烷基、杂芳基－Ｃ↓［１－４］烷基－、杂环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基－和螺－杂环基；　　　　其中环烷基、芳...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：FP比肖夫，M布雷肯，SMA彼得斯，MH默肯，HLJ德温特，DJC伯特洛特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]