本发明专利技术提供了式（１）的脲衍生物，其包含哌啶或哌嗪环。Ａ和Ｂ各自独立地是氢；烷基；６元芳族或非芳族的碳环或杂环部分；氨基烷基或氨基烯基；其中Ａ和Ｂ中仅有一个可以是氢或烷基。Ｒ↑［１］是Ｈ、烷基、烯基或炔基。Ｚ是Ｎ或ＣＨＮＲ↑［２］。各Ｒ↑［３］可以是各种取代基。各Ｒ↑［４］可以是Ｈ或烷基。Ａｒ各自是任选含有氮原子的６元或稠合的芳环系统；ｍ是０－３，ｎ是０－２。这些化合物能有效改善特征是钙通道活性不正常的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于治疗钙通道功能相关性疾病的化合物。更具体说，本专利技术涉及一种化合物，其含有可用于治疗疾病如中风和疼痛的6元杂环部分的取代或未取代的含脲衍生物。
技术介绍
钙通过电压门控钙通道进入细胞介导了各种细胞和生理应答，包括兴奋收缩耦联、激素分泌和基因表达(Miller，R.J.，Science(1987)23546-52；Augustine，G.J.等，Annu Rev Neurosci(1987)10633-693)。在神经元中，钙通道直接影响膜电位，并产生电特性，如兴奋性、重复启动(firing)型式和起搏器活性。钙进入通过直接调节钙依赖性离子通道并调节钙依赖性酶如蛋白激酶C和钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的活性进一步影响神经元功能。突触前神经末端的钙浓度增加触发神经递质的释放和钙通道，这也影响发育神经元的神经突长出和生长锥迁移。钙通道介导各种正常的生理功能，也涉及许多人类疾病。钙介导的人类疾病的例子包括但不限于先天性偏头痛、小脑共济失调、咽峡炎、癫痫症、高血压、缺血和一些心律失常。这些疾病中一些的临床治疗受益于治疗性钙通道拮抗剂{如二氢吡啶、苯基烷基胺和苯并二氮杂都靶向L-型钙通道}的开发(Janis，R.J.等，《钙通道它们的特性、功能、调节和临床相关性》(Calcium ChannelsTheir Properties，Functions，Regulation and Clinical Relevance)，CRC Press，London，(1991)。根据电生理和药理特性将天然钙通道分为T-、L-、N-、P/Q-和R-型(综述见Catterall，W.，Anna Rev Cell Dev Biol(2000)16521-555；Huguenard(1996))。T-型(或低电压活化的)通道描述了在负电位瞬时活化并且对静息电位的改变高度敏感的一大类分子。L-、N-和P/Q-型通道在较正的电位处活化(高电压活化)，并显示出各种动力学和电压依赖性特性(Catterall，同上；Huguenard，J.R.，Annu Rev Physiol(1996)58329-348)。通过对几类治疗用有机小分子的敏感性区分L-型通道，这些有机小分子包括二氢吡啶(DHP)、苯基烷基胺和苯并二氮杂。相反，N-型和P/Q-型通道是毒蜘蛛(venous spider)和海螺产生的某些肽毒素的高亲和靶点N-型通道被分离自杀手芋螺(Conus geographus)的ω-芋螺肽ω-芋螺毒素GVIA(ω-CTx-GVIA)和分离自僧袍芋螺(Conus magus)的ω-芋螺毒素MVIIA(ω-CTx-MVIIA)阻断，而P/Q-型通道对ω-CTx-MVIIA有抗性，但对漏斗网蜘蛛肽-ω-美洲蜘蛛毒素IVA(ω-Aga-IVA)敏感。R-型钙通道对狼蛛毒素SNX-482的阻断敏感。神经元高电压活化钙通道由形成孔的大(＞200kDa)α1亚基、定位于胞质的约50-70kDa的β亚基和约170kDa的α2δ亚基组成，α1亚基是鉴定的药理物质的靶点，β亚基能牢固结合α1亚基并调节通道生理特性(由Stea，A.等综述，《离子通道手册》(Handbook on Ion Channels)，R.A.North(编)，CRC Press，(1994)113-151；Stea，A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1994)9110576-10580；Catterall，同上)。在分子水平上，鉴定了神经系统中表达的九种不同α1亚基基因，证明它们编码了天然钙电流的所有主要类型(表1)。表1神经元钙通道的分类 已证明，钙通道能介导神经性疼痛相关性神经元致敏过程的发生和维持，并为开发镇痛药提供吸引人的靶点(由Vanegas，H.等综述，Pain(2000)859-18)。所有高阈值Ca通道类型大批在脊柱中表达，目前正在研究L-、N和P/Q-型在急性伤害感受中的作用。相反，对这些通道在较慢性疼痛病症中的功能作用的检测强烈指出了N-型通道的病理生理作用(Vanegas的综述，同上)。动物中钙通道α1亚基基因的突变可为疼痛干涉的潜在治疗靶点提供重要线索。几个独立小组报道了没有α1BN-型钙通道基因的遗传改变小鼠(Ino，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2001)985323-5328；Kim，C等，Mol Cell Neurosci(2001)18235-245；Saegusa，H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2001)976132-6137)；Hatakeyama，S.等，NeuroReport(2001)122423-2427)。没有α1BN-型的小鼠可以存活、能够繁殖，并显示出正常的运动协调能力。在一项研究中，N-型基因敲除的小鼠的外周体温、血压和心率都正常(Saegusa，同上)。在另一项研究中，双侧颈动脉阻塞后交感神经系统介导的压力反射降低(Ino，同上)。在另一项研究中，检测小鼠的其它行为改变，发现小鼠正常，除了焦虑相关行为显著较低(Saegusa，同上)，这说明N-型通道可能是情绪失调以及疼痛的潜在靶点。在所有研究中，缺少功能性N-型通道的小鼠的慢性和炎性疼痛反应显著降低。相反，缺少N-型通道的小鼠通常显示出正常的急性疼痛感受反应。两例FDA批准的或研究的对N-型通道起作用的药物是加巴喷丁和齐考诺肽。加巴喷丁，即1-(氨基甲基)环己烷乙酸(Neurontin)是一种抗惊厥药，起初发现它在许多动物发作模型中有活性(Taylor，C.P.等，Epilepsy Res.(1998)29233-249)。后续工作证明，加巴喷丁也能在许多不同的动物疼痛模型中预防痛觉过敏，这些动物疼痛模型包括慢性收缩伤害(CCI)、热痛觉过敏、炎症、糖尿病神经病、术后疼痛相关的静态和动态机械性异常疼痛(Taylor，同上；Cesena，R.M.，Neurosci Lett(1999)262101-104；Field，M.J.等，Pain(1999)80391-398；Cheng，J-K.等，Anesthesiology(2000)921126-1131；Nicholson，B.，Acta Neurol Scand(2000)101359-371)。虽然并未完全理解其作用机理，但现有的证据说明，加巴喷丁不能直接与许多神经元系统中的GABA受体相互作用，但能调节高阈值钙通道。已证明加巴喷丁能结合钙通道α2δ辅助性亚基，但仍不能确定此相互作用是否是它在神经性疼痛中的治疗作用的原因。在人体中，加巴喷丁对各种神经性疼痛病症产生临床有效的抗痛觉过敏活性。许多开放标记情况研究和三次大型双盲试验说明，加巴喷丁可用于治疗疼痛。在治疗糖尿病神经病(Backonja，M.等，JAMA(1998)2801831-1836)、疱疹后神经痛(Rowbotham，M.等，JAMA(1998)2801837-1842)、三叉神经痛、偏头痛以及癌症和多发性硬化相关性疼痛(Di Trapani，G.等，Clin Ter(2000)151145-148；Caraceni，A.等，J Pain and S本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗钙离子通道活性介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的对象式（１）的化合物，其用量能有效改善所述疾病，其中所述化合物是下式的化合物及其盐或偶联物：＊＊＊－＊－ＮＲ↑［４］－（ＣＲ↑［４］）↓［ｍ］－ＣＲ↑［４］Ａｒ↓［２］（１）式中Ａ和Ｂ各自独立地是Ｈ、烷基（１－８Ｃ）、６元芳族或非芳族的碳环部分或杂环部分，或者是氨基烷基或氨基烯基，Ａ和Ｂ中有且仅有一个可以是Ｈ或烷基（１－８Ｃ）；Ｒ↑［１］是Ｈ或烷基（１－８Ｃ）、烯基（２－８Ｃ）或炔基（２－８Ｃ）；Ｚ是Ｎ或ＣＨＮＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］是Ｈ或烷基（１－８Ｃ）、烯基（２－８Ｃ）或炔基（２－８Ｃ）；Ｒ↑［３］各自独立地是选自下组的取代基：＝Ｏ、烷基（１－８Ｃ）、烯基（２－８Ｃ）、炔基（２－８Ｃ）、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＯＣＨＦ↓［２］、ＯＣＯＲ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↓［２］、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ↓［２］、ＳＯＲ、ＳＯ↓［２］Ｒ、ＳＯ↓［３］Ｒ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ↓［２］、ＳＯＮＲ、ＳＯ↓［２］ＮＲ、ＯＯＣＲ、ＮＲＳＯＲ和ＮＲＳＯ↓［２］Ｒ，其中Ｒ是Ｈ或烷基（１－８Ｃ）、烯基（２－８Ｃ）、炔基（２－８Ｃ）、芳基或烷基芳基，同一Ｎ上的两个Ｒ可以形成５－７元环，相邻Ｃ上的两个取代基可以形成５－７元环；Ｒ↑［４］各自独立地是Ｈ或烷基（１－４Ｃ）；ｍ是０－３；ｎ是０－２；Ａｒ各自独立地是任选含有氮原子的６元或稠合的芳环系统；和其中，式（１）中Ａ或Ｂ所包含的各环部分和各Ａｒ部分可以被一个或多个选自下组的取代基取代：＝Ｏ（非芳环部分中）、烷基（１－８Ｃ）、烯基（２－８Ｃ）、炔基（２－８Ｃ）、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＯＣＨＦ↓［２］、ＯＣＯＲ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↓［２］、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ↓［２］、ＳＯＲ、ＳＯ↓［２］Ｒ、ＳＯ↓［３］Ｒ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ↓［２］、ＳＯＮＲ、ＳＯ↓［２］ＮＲ、ＯＯＣＲ、ＮＲＳＯＲ和ＮＲＳＯ↓［２］Ｒ，其中Ｒ是Ｈ或烷基（１－８Ｃ）、烯基（２－８Ｃ）、炔基（２－８Ｃ）、芳基或烷基芳基，同一Ｎ上的两个Ｒ可以形成５－７元环，相邻Ｃ上的两个取代基可以形成５－７元环，和其中，上述任何烷基、烯基、炔基或芳基还可被以下基团取代：＝Ｏ、烷基（１－８Ｃ）、烯基（２－８Ｃ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：哈桑帕茹汉斯，侯赛因帕茹汉斯，Y丁，TP斯诺切，
申请(专利权)人：神经医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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