式（１）的咪唑化合物或其药学上可接受的盐是用于治疗尿频、尿失禁等的大电导钙激活Ｋ通道开启剂，其中环Ａ是苯或杂环环；Ｇ是烷硫基、烷基磺酰基、任选取代的苯基、或任选取代的杂环环基团等；环Ｃ为咪唑；Ｒ↑［１］为氨基甲酰基等；Ｒ↑［２］为氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、氨基、烷基等；ｍ为０到２；和Ｒ↑［４］为氢、烷基等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种大电导钙激活K通道开启剂(largeconductance calcium-activated K channel opener)，其用于治疗疾病如尿频、尿失禁、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑梗塞、蛛网膜下出血等等。
技术介绍
钾是最丰富的细胞内阳离子，并且对于保持生理性自体调节很重要。钾通道存在于几乎所有的脊椎动物细胞，通过这些通道的钾流入对于保持超极化静息膜电位是必不可少的。大电导钙激活钾通道(也称BK通道或maxi-K通道)特别地在神经元和平滑肌细胞中表达。因为细胞内钙浓度的增加和膜去极化两者都可以激活maxi-K通道，所以认为maxi-K通道对调节电压依赖性钙流入起关键作用。提高细胞内钙浓度调节许多过程如神经递质的释放、平滑肌的收缩、细胞生长和死亡等等。事实上，maxi-K通道的开启引起强烈的膜超极化，由此抑制这些由钙诱导的响应。因此，通过抑制各种去极化调节的生理响应，具有开启maxi-K通道活性的物质对于治疗疾病如脑梗塞、蛛网膜下出血、尿频、尿失禁等是有用的。已有开启BK通道的药物具有抑制电诱导豚鼠呼吸道制品收缩的活性的报道(J.Pharmacol.Exp.Ther.，(1998)286952-958)。因此，它对于治疗，例如哮喘、COPD等有效。此外，已建议开启BK通道的药物可以是治疗性功能紊乱如勃起功能异常等的制剂(WO 00/34244)。已有各种关于大电导钙激活钾通道开启剂的报道。例如，吡咯衍生物(WO 96/40634)、呋喃衍生物(JP2000-351773-A)、其中氮原子被苯基或苄基取代的含氮的五员环衍生物(WO 98/04135)、二苯基三唑衍生物(J.Med.Chem.，Vol.45，p.2942-2952(2002))、塞来昔布(Celecoxib)衍生物等(EP 1400243)、二苯基杂环化合物(JP2000-516925-A)、含氮的五员杂环化合物(WO 02/83111)等。此外，作为咪唑衍生物，已知咪唑化合物用作除草剂(JP8-501100-A)、2，3，4-取代的咪唑化合物用作PAF拮抗剂(JP2-503679)、1，2-取代的咪唑基化合物用作COX-2抑制剂(JP10-503211-A)、咪唑化合物用作COX抑制剂(WO2004/099130)、4，5-取代的咪唑化合物用作抗炎试剂(WO96/03387)、吡啶基咪唑化合物用作农业和园艺用途的杀真菌剂(JP 9-124640-A)、咪唑-4-甲酰胺衍生物用作治疗肥胖的试剂(WO 03/040107)、咪唑-4-羧酸烷基酯(J.Org.Chem.，2004，69，8829-35)，但是还没有关于这些化合物用于BK通道开启剂的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有优异的大电导钙激活K通道开启活性的化合物，其用于治疗疾病如尿频、尿失禁、哮喘、COPD、脑梗塞、蛛网膜下出血等等，具有较小的副作用。本专利技术者已进行过细致的研究以解决上述问题，结果，他们发现以下所示式的化合物具有优异的大电导钙激活K通道开启活性，因此他们完成了本专利技术。即，本专利技术描述如下。1.式(1)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐 其中，环A是苯或杂环环；G是-S(O)p-R7、-O-R7、-N(R8)-R7或 环B是苯、杂环环、环烷或环烯；环C是选自下式的基团 如果当G是-S(O)p-R7、-O-R7或-N(R8)-R7时，环C是式(i)的基团；R1是选自下式的基团 R2和R3可以彼此相同或不同，且各自为氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素、烷酰基、羧基、烷氧羰基、杂环基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基或任选取代的烷基；如果当m为2时，两个R2可以彼此相同或不同，且当n为2时，两个R3可以彼此相同或不同；m和n可以彼此相同或不同，且各自为0、1或2； R4是氢、烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、烷氧羰基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、甲酰基或任选取代的杂环基；R5和R6可以彼此相同或不同，且各自为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基(其中环烷基可以与芳基稠合)、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或烷氧羰基，或者R5和R6可以与键合它们的原子结合形成任选取代的杂环环；R7是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；p为0、1或2；R8为氢或烷基；R9为氢或烷基，或者R4和R9可以结合形成亚烷基；和R10为氢或烷基。2.除以下化合物(a)至(c)之外的式(1)的咪唑化合物，或其药学上可接受的盐化合物(a)，其为式(1)的化合物，其中的环C是式(i)的基团；G为下式 环A为下式 R1为卤素、氰基、烷氧羰基、氨基甲酰基或羧基；R3为烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；m为0；n为1；和R4为烷基、卤素取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、甲酰基、羧基或烷氧羰基；化合物(b)，其为式(1)的化合物，其中环C是式(iii)或(iv)的基团；G为下式 环A和B之一为苯，另一个为下式 m和n可以彼此相同或不同，且各自为0、1或2；R4是氢、氨基或被卤素或烷氧基任选取代的烷基；R9是氢；(i)当环A是苯时，R1是卤素、氰基或烷氧羰基；R2是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、卤代烷氧基或烷氧羰基；R3是烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素；(ii)当环B是苯时，R1是卤素；R2是卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基；R3是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、卤代烷氧基或烷氧羰基；和化合物(c)乙基2-(4-(乙氧基羰基)苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸酯。3.根据上述1或2的式(1a)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐 其中环A、环B、环C、R1、R2、R3、R4、m和n具有与上文所定义的相同的含义。4.根据上述1至3任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯、吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑或噻吩。5.根据上述1至4任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是苯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、喹啉、吡咯、苯并噻吩、噻吩并吡啶、噻吩并吡啶、1，4-苯并二噁烷、哌啶、噁唑或环己烯。6.根据上述1至4任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是五员芳香族杂环环。7.根据上述1至4任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是噻吩。8.根据上述1至3任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中环A和环B可以彼此相同或不同，且各自为苯或吡啶。9.根据上述1至8任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自下式的基团 其中R5和R6具有与上文所定义的相同的含义。10.根据上述1至8任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自下式的基团 其中R5和R6具有与上文所定义的相同的含义。11.根据上述1至8任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是下式的基团 其中R5和R6具有与上文所定义的相同的含义。12.根据上述1至11任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢、烷氧羰基或可以被羟基或烷氧基取代的烷基，R5是氢或被相同的或不同的1至3个选自下式的基团取代的烷基 任选取代的杂环基团其中R11是氢、烷基或本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（１）的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（１）其中，环Ａ为苯或杂环环；Ｇ为－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－Ｒ↑［７］、－Ｏ－Ｒ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［８］）－Ｒ↑［７］或（Ｒ↑［３］）↓［ｎ］＊；环Ｂ为苯、杂环环、环烷或环烯；环Ｃ为选自下式的基团：＊＊＊如果当Ｇ为－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－Ｒ↑［７］、－Ｏ－Ｒ↑［７］或－Ｎ（Ｒ↑［８］）－Ｒ↑［７］时，环Ｃ为式（ｉ）的基团；Ｒ↑［１］为选自下式的基团：＊＊＊Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以彼此相同或不同，且各自为氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素、烷酰基、羧基、烷氧羰基、杂环基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基或任选取代的烷基；如果当ｍ为２时，两个Ｒ↑［２］可以彼此相同或不同，当ｎ为２时，两个Ｒ↑［３］可以彼此相同或不同；ｍ和ｎ可以彼此相同或不同，且各自为０、１或２；Ｒ↑［４］为氢、烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、烷氧羰基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、甲酰基或任选取代的杂环基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以彼此相同或不同，且各自为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基（其中，环烷基可以与芳基稠合）、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或烷氧羰基，或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以与键合它们的原子结合形成任选取代的杂环环；Ｒ↑［７］可以为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；ｐ为０、１或２；Ｒ↑［８］为氢或烷基；Ｒ↑［９］为氢或烷基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［９］可以结合形成亚烷基；和Ｒ↑［１０］为氢或烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：草间真理，渡边达也，保坂俊弘，窪田裕子，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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