HCV复制抑制剂制造技术

本申请描述了式（Ⅰ）的吲哚化合物。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）活性并对治疗感染ＨＣＶ的患者有用。本申请还描述了包含所述化合物的不同形式及组合物以及制备所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求享受于2004年8月9日申请的美国临时申请序号60/608,932及于2005年3月11日申请的美国临时申请序号60/660,555的权益。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是一种主要的人类病原体，其感染了据估计全世界170百万人—约五倍于人类感染免疫缺陷性病毒1型的数目。相当大部分的这些感染了HCV的个体发展成严重的渐进性肝脏疾病，包括肝硬化及肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。HCV是一种正链RNA病毒。根据所演绎的氨基酸序列与在5′-非转译区(5′-untranslated region)中的广泛相似性(extensive similarity)的对比，已经将HCV归类为黄病毒家族中的独立属。所有黄病毒家族成员均具有被膜的病毒体，其包含经单一连续的开放读框的转译而编码所有已知病毒—特定蛋白质的正链RNA基因组。在整个HCV基因组的核苷酸及编码氨基酸序列内发现了显著的异质性。已经表征了至少六种主要的基因型，而且已经描述了50种以上的亚型。HCV的主要基因型的分布在世界范围内存在差异，并且HCV遗传异质性的临床含义仍然是难懂的，尽管已经对基因型在发病机理及治疗方面的可能影响做了大量的研究。单链HCV RNA基因组长度为约9500个核苷酸并且具有编码约3000个氨基酸的单一大型多蛋白(single large polyprotein)的单一开放读框(ORF)。在受感染细胞中，该多蛋白在多部位被细胞及病毒蛋白酶裂解从而产生结构及非结构(NS)蛋白质。在HCV的情形下，成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)的生成受两种病毒蛋白酶影响。第一种被认为是一种金属蛋白酶并在NS2-NS3连接处裂解；第二种为包含在NS3(在本文中也称为NS3蛋白酶)的N-末端区域之内的丝氨酸蛋白酶并介导所有NS3的下游后续的裂解，在顺式中，于NS3-NS4A裂解部位，以及在反式中，对于其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位。所述NS4A蛋白显现出用作多种功能，充当NS3蛋白酶的辅因子并可能协助NS3及其他病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A的复合物形成对于在所有位点上的加工事件，提高蛋白分解效率似乎是必要的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶及RNA解旋酶活性。NS5B(在本文中也称为HCV聚合酶)是一种依赖于RNA的RNA聚合酶，其参与了HCV的复制。目前，最有效的HCV治疗使用α-干扰素及利巴韦林的组合，在40％患者中引起持续功效(Pbynard，T.等人Lancet 1998，352，1426-1432)。最近的临床结果表明作为单一药物治疗，聚乙二醇化的α-干扰素优于未改性的α-干扰素(Zeuzem，S.等人N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。但是，即使采用包括聚乙二醇化的α-干扰素与利巴韦林的组合的实验性治疗方法，仍然有相当部分的患者在病毒载量上没有持续减少。因此，对于发展用于HCV感染治疗的有效治疗方法存在着清楚且长期未能满足的需求。在已经证明具有作为选择性HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂而抑制HCV复制的功效的化合物中的是在美国专利No.6,323,180号中所公开的肽化合物。NS5B聚合酶抑制剂也已经证明活性。但是，到目前为止，这些化合物还没有一种进展到超过临床试验阶段(De Clercq，E.J.Clin.Virol.2001，22，73-89)。需要选择性抑制HCV病毒复制而可用于治疗受HCV感染的患者的化合物。尤其是需要对抑制所述NS5B蛋白功能有效的化合物。例如，在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase inComplex with RibonucleotidesS.Bressanelli等人，Journal ofVirology，April 2002，3482-3492；及Defrancesco与Rice，Clinics in LiverDisease 2003，7，211-242中描述了所述HCV NS5B蛋白。
技术实现思路
本专利技术包括式I的化合物，包括其药学上可接受的盐及溶剂合物，这些化合物的组合物，以及所述化合物在治疗丙型肝炎中的用途。本专利技术的一个方面为式(I)的化合物 其中n为0、1、2或3；A为五-或六-元芳环，其任选包含一或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子；B为五-到十二-元的环，其包含0或1个双键且任选包含一或两个选自氮、氧及硫的另外的杂原子；其中所述环任选被一、二、三或四个独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、NR4R5、(NR4R5)羰基及氧代的取代基取代；R1选自-C(O)NR4R5、-CO2R4、5-四唑基、氰基， 每一R2独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基氨基、氨基、芳基烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基及羟基烷基；R3为五-到七-元环烷基环；R4选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、芳基、芳烷基及(NR6R7)烷基；R5选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、芳基、芳烷基、(NR6R7)烷基、烷基羰基、芳基羰基、(NR6R7)羰基、-S(O)2R8、-S(O)2NR6R7、 或者NR4R5合在一起为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基并被0-2个选自烷基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基及吡啶基的取代基取代；R6与R7独立地选自氢及烷基；R8选自烷基、环烷基、芳基及杂芳基；R9与R10独立地选自氢及烷基；或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成四-到七-元的饱和环，其任选地包含1或2个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧羰基、烷基及氧代的取代基取代；以及R11为五-或六-元的饱和、部分饱和或芳香族环，其包含0、1、2或3个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基羰基烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基、羧基、羧基烯基、羧基烷基及杂芳基的取代基取代，其中所述芳基及杂芳基进一步任选地被一或两个独立地选自烷氧羰基、烷氧基羰基烯基、烷氧基羰基烷基、羧基羧基烯基、羧基烷基及羟基的取代基取代；或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。本专利技术的另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自呋喃基、苯基及吡啶基。本专利技术的另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为五-到九-元环，该环包含0或1个双键并任选地包含一个选自氮及氧的另外的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷氧羰基、羧基、羟基、(NR4R5)羰基及氧代的取代基取代。本专利技术的另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为七元环，该环包含0或1个双键并任选地包含一个选自氮及氧的另外的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷氧羰基、羧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物＊＊＊（Ⅰ），或其药学上可接受的盐，其中ｎ为０、１、２或３；Ａ为五－或六－元芳环，其任选包含一或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子；Ｂ为五－到十二－元的环，其包含０或１个双键且任选包含一或两个选自氮、氧及硫的另外的杂原子；其中所述环任选被一、二、三或四个独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、（ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］）羰基及氧代的取代基取代；Ｒ↑［１］选自－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、５－四唑基及氰基，＊＊＊每一Ｒ↑［２］独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基氨基、氨基、芳基烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基及羟基烷基；Ｒ↑［３］为五－到七－元环烷基环；Ｒ↑［４］选自氢、烷基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、（烷基氨基）烷基、（二烷基氨基）烷基、芳基、芳烷基及（ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］）烷基；Ｒ↑［５］选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、（烷基氨基）烷基、（二烷基氨基）烷基、芳基、芳烷基、（ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］）烷基、烷基羰基、芳基羰基、（ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］）羰基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［８］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，＊＊＊或者ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］合在一起为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基并被０－２个选自烷基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基及吡啶基的取代基取代；Ｒ↑［６］与Ｒ↑［７］独立地选自氢、烷基及环烷基；Ｒ↑［８］选自烷基、环烷基、芳基及杂芳基；Ｒ↑［９］与Ｒ↑［１０］独立地选自氢及烷基；或者Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与它们所连接的碳原子一起形成四－到七－元的饱和环，其任选地包含１或２个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧羰基、烷基及氧代的取代基取代；以及Ｒ↑［１１］为五－或六－元的饱和、部分饱和或芳香族环，其包含０、１、２或３个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基羰基烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基、羧基、羧基烯基、羧基烷基及杂芳基的取代基取代，其中所述芳基及杂芳基进一步任选地被一或两个独立地选自烷氧羰基、烷氧基羰基烯基、烷氧基羰基烷基、羧基羧基烯基、羧基烷基及羟基的取代基取代；或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TW哈迪马，X郑，F何，M丁，CP伯格斯特伦，P赫沃沃萨姆，SW马丁，RG根特尔斯，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]