适于治疗对于多巴胺D*受体调节有反应的病症的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物及其生理可耐受酸加成盐，其中ｎ是０、１或２；Ｇ是ＣＨ↓［２］或ＣＨＲ↑［３］；Ｒ↑［１］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、被Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－羟基烷基、氟代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、氟代Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链烯基、氟代Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链烯基、甲酰基、乙酰基或丙酰基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］彼此独立地为Ｈ、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；Ａ是亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基或亚噻吩基，所述基团基团可以被选自下列的取代基取代：卤素、甲基、甲氧基和ＣＦ↓［３］；Ｅ是ＮＲ↑［５］或ＣＨ↓［２］，其中Ｒ↑［５］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基；Ａｒ是选自下列的环状基团：苯基，包含１、２或３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子作为环成员的５或６元杂芳基，和与饱和或不饱和５或６元碳环或杂环稠合的苯基环，其中所述杂环包含１、２或３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子和／或１、２或３个选自ＮＲ↑［８］的含杂原子基团作为环成员，其中Ｒ↑［８］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、氟代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基羰基或氟代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基羰基，并且其中环状基团Ａｒ可携带１、２或３个取代基Ｒ↑［ａ］；其中Ｒ↑［ａ］具有在权利要求书和说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及式Ⅰ化合物或其可药用盐在制备用于治疗对用多巴胺Ｄ３受体配体治疗敏感的病症的药物组合物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及新的杂环化合物。所述化合物具有有价值的治疗性质，并且适用于特别是治疗对于多巴胺D3受体的调节有反应的疾病。神经元通过特别是G蛋白偶联受体获得其信息。大量物质通过这些受体施加其作用。其中一种物质是多巴胺。在存在多巴胺及其作为神经递质的生理功能方面存在证实的发现。多巴胺能递质系统中的障碍导致中枢神经系统疾病，包括例如精神分裂症、抑郁症和帕金森病。这些疾病和其它疾病是用能够与多巴胺受体相互作用的药物来进行治疗。直到1990年，已经在药理学方面清楚地定义了多巴胺受体的两种亚型，即D1和D2受体。最近，已经发现了第三种亚型，即D3受体，其似乎介导抗精神病药物和抗帕金森药物的某些作用(J.C.Schwartz等人，TheDopamine D3Receptor as a Target for Antipsychotics，in NovelAntipsychotic Drugs，H.Y.Meltzer，Ed.Raven Press，New York 1992，pages135-144；M.Dooley et al.，Drugs and Aging 1998，12，495-514，J.N.Joyce，Pharmacology and Therapeutics 2001，90，pp.231-59″The Dopamine D3Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and AntiparkinsonianDrugs″)。从此以后，多巴胺受体已经被分成两个家族。一方面，是D2组，由D2、D3和D4受体组成，另一方面，是D1组，由D1和D5受体组成。然而，D1和D2受体是广泛分布的，D3受体似乎是区域选择性表达的。因此，这些受体优先在边缘系统以及半边缘多巴胺系统中发现，尤其是在听神经核中，但是也在其它区域例如扁桃体中也发现了。因为这种比较区域选择性表达，D3受体被视为具有很少副作用的靶标，并且有人假定，虽然选择性D3配体将具有已知抗精神病药物的性质，但是其将不具有他们的多巴胺D2受体介导的神经副作用(P.Sokoloff等人Localization and Function of the D3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1)，224(1992)；P.Sokoloff等人.Molecular Cloning and Characterization of a Novel DopamineReceptor(D3)as a Target for Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。现有技术已经在很多场合描述了对于多巴胺D3受体具有亲合力的化合物，例如WO 95/04713、WO 96/23760、WO 97/45503、WO 98/27081和WO99/58499。这些化合物当中的某一些对于多巴胺D3受体具有中等亲合力和/或选择性。它们因此被提出适于治疗中枢神经系统疾病。这些出版物中描述的某些化合物具有吡咯烷基苯基结构。遗憾的是，它们朝着D3受体的亲合力和选择性或者它们的药理特性不令人满意。因此，持续需要提供新化合物，这些新化合物具有高亲合力和改善的选择性。这些化合物应当还具有良好的药理学特性，例如高的脑血浆比例、高的生物利用度、良好的代谢稳定性或降低的线粒体呼吸抑制。专利技术概述本专利技术基于提供起高度选择性多巴胺D3受体配体作用的化合物的目的。该目的通过式I化合物及其生理可耐受酸加成盐而令人惊奇地得以实现 其中n是0、1或2；G是CH2或CHR3；R1是H、C1-C6-烷基、被C3-C6-环烷基取代的C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、氟代C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基、C3-C6-链烯基、氟代C3-C6-链烯基、甲酰基、乙酰基或丙酰基；R2、R3和R4彼此独立地为H、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；A是亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基或亚噻吩基，所述基团基团可以被选自下列的取代基取代卤素、甲基、甲氧基和CF3；E是NR5或CH2，其中R5是H或C1-C3-烷基；Ar是选自下列的环状基团苯基，包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基，和与饱和或不饱和5或6元碳环或杂环稠合的苯基环，其中所述杂环包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR8的含杂原子基团作为环成员，其中R8是H、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基或氟代C1-C4-烷基羰基，并且其中环状基团Ar可携带1、2或3个取代基Ra；Ra是卤素、C1-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、氟代C2-C6-链烯基、C3-C6-环烷基、氟代C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、氟代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、氟代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、氟代C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氟代C1-C6-烷基磺酰基、苯基磺酰基、苄氧基、苯氧基，其中在最后3个基团中的苯基可携带1-3个选自下列的取代基C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基和卤素、CN、硝基、C1-C6-烷基羰基、氟代C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氟代C1-C6-烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NR6R7、NR6R7、NR6R7-C1-C6-亚烷基、O-NR6R7，其中R6和R7彼此独立地为H、C1-C4-烷基、氟代C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，或者可以与N一起形成4、5或6元饱和或不饱和环，或者是饱和或不饱和3-7元杂环，其中所述杂环包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子和/或1、2或3个选自NR9、SO、SO2和CO的含杂原子基团作为环成员，其中R9具有一个关于R8所给出的含义，并且其中所述杂环可携带1、2或3个选自羟基、卤素、C1-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的取代基。因此，本专利技术涉及通式I化合物及其生理可耐受酸加成盐。本专利技术还涉及药物组合物，所述组合物包含至少一种式I化合物和/或至少一种式I化合物的生理可耐受酸加成盐，以及如果适当的话生理可接受载体和/或辅助物质。本专利技术还涉及治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂的影响起反应的病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的至少一种式I化合物和/或至少一种式I化合物的生理可耐受酸加成盐。专利技术详述对多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的影响起反应的病症包括，特别是，中枢神经系统的疾病和病症，特别是情感障碍、神经症性障碍、应激性障碍和躯体型障碍和精神病，特别是精神分裂症和抑郁症，以及另外，肾功能障碍，尤其是由糖尿病引起的肾功能障碍(参见WO 00/67847)。按照本专利技术，具有开始所述含义的至少一种通式I化合物可用于治疗上述适应症。如果给定结构的式I化合物可以以不同空间排列存在，例如，如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其生理可耐受酸加成盐　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　ｎ是０、１或２；　　　　Ｇ是ＣＨ↓［２］或ＣＨＲ↑［３］；　　　　Ｒ↑［１］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、被Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－羟基烷基、氟代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、氟代Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链烯基、氟代Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－链烯基、甲酰基、乙酰基或丙酰基；　　　　Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］彼此独立地为Ｈ、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；　　　　Ａ是亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基或亚噻吩基，所述基团基团可以被选自下列的取代基取代：卤素、甲基、甲氧基和ＣＦ↓［３］；　　　　Ｅ是ＮＲ↑［５］或ＣＨ↓［２］，其中Ｒ↑［５］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基；　　　　Ａｒ是选自下列的环状基团：苯基，包含１、２或３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子作为环成员的５或６元杂芳基，和与饱和或不饱和５或６元碳环或杂环稠合的苯基环，其中所述杂环包含１、２或３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子和／或１、２或３个选自ＮＲ↑［８］的含杂原子基团作为环成员，其中Ｒ↑［８］是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、氟代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基羰基或氟代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基羰基，并且其中环状基团Ａｒ可携带１、２或３个取代基Ｒ↑［ａ］；　　　　Ｒ↑［ａ］是卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、氟代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－羟基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基、氟代Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、氟代Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－羟基烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、氟代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基、氟代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基亚磺酰基、氟代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基磺酰基、氟代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基磺酰基、苯基磺酰基、苄氧基、苯氧基，其中在最后３个...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K德里舍，A豪普特，L昂格，SC特纳，W布拉杰，R格兰德尔，C亨里，G巴克菲什，A贝耶巴克，W鲁比施，
申请(专利权)人：艾博特股份有限两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]