作为胆碱能配体的新的二氮杂双环芳基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的二氮杂双环芳基衍生物，其被认为是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。由于其药理学特征，本发明专利技术的化合物可以用于治疗各种与中枢神经系统（ＣＮＳ）、外周神经系统（ＰＮＳ）的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性有关的疾病和障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛以及由终止化学物质滥用引起的戒断症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的二氮杂双环芳基衍生物，其被认为是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。由于其药理学特征，本专利技术的化合物可以用于治疗各种与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性有关的疾病和障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛以及由终止化学物质滥用引起的戒断症状。
技术介绍
内源性的胆碱能神经递质-乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发挥其生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)。正如确认的，在对于记忆和认知很重要的大脑区域，毒蕈碱样乙酰胆碱受体在数量上超过烟碱样乙酰胆碱受体而占优势，而且针对与记忆有关障碍的治疗药物研发的大量研究已经集中于合成毒蕈碱性乙酰胆碱受体调节剂。然而，最近对于研制nAChR调节剂出现兴趣。几种疾病与胆碱能系统的变性有关，即阿尔茨海默类型的老年痴呆、血管性痴呆以及由于与酒精中毒直接有关的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。的确，几种CNS障碍可以归因于胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺素能缺乏或5-羟色胺能缺乏。专利技术概述本专利技术致力于提供烟碱受体和/或单胺受体的新的调节剂，该调节剂可用于治疗与胆碱能受体特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)有关的疾病或障碍，以及提供用于5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物源性胺转运蛋白的新的调节剂。由于其新的药理学特征，本专利技术的化合物可用于治疗与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性有关的疾病和障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛以及由终止化学物质的滥用引起的戒断症状。本专利技术的化合物还可在多种诊断方法用作诊断工具或监测剂，而且特别是用于体内受体成像(神经影像)，并且它们可以以标记或未标记的形式使用。在第一个方面，本专利技术提供了式I的新的二氮杂双环芳基衍生物 任何其对映异构体，或其对映异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中R′代表氢或烷基；A代表芳族单环或双环碳环或杂环基；且B代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基或N-烷基-脲基，或芳族单环或双环碳环或杂环基，所述的碳环或杂环基任选被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基和N-烷基-脲基组成的组的取代基取代一次或多次。在其第二个方面，本专利技术提供了药物组合物，其包括治疗有效量的本专利技术的二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。在进一步的一个方面，本专利技术涉及本专利技术的二氮杂双环芳基衍生物、或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物的用途，所述疾病、障碍或病症对于胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。在最后的一个方面，本专利技术提供了治疗、预防或减轻包括人的活的动物体的疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对于胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包括给予有此需要的活的动物体治疗有效量的本专利技术的二氮杂双环芳基衍生物。从下面的详细描述及实施例，本专利技术的其它目的对于本领域技术人员来说将显而易见。专利技术详述二氮杂双环芳基衍生物在第一个方面中提供了3，8-二氮杂-双环辛烷芳基衍生物。本专利技术的二氮杂双环芳基衍生物可用通式I表示 任何其对映异构体，或其对映异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中R′代表氢或烷基；A代表芳族单环或双环碳环或杂环基；且B代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基，N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基或芳族单环或双环碳环或杂环基，所述的碳环或杂环基任选被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基-羰基-氨基、脲基、N-烷基-脲基、酰氨基、N-烷基-酰氨基、N，N-二烷基-酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、N-烷基-磺酰氨基或N，N-二烷基-磺酰氨基组成的组的取代基取代一次或多次。在本专利技术的一个优选的实施方案中，R′代表氢或烷基。在一个更优选的实施方案中，R′代表烷基。在一个甚至更优选的实施方案中，R′代表甲基或乙基。在本专利技术的另一个优选的实施方案中，A代表芳族单环或双环碳环或杂环基。在一个更优选的实施方案中，A代表选自苯基、呋喃基和苯并呋喃基的芳族单环基。在一个甚至更优选的实施方案中，A代表选自苯-1，4-二基、呋喃-2，5-二基和苯并呋喃-1-基的芳族单环基。在一个更优选的实施方案中，A代表选自苯基、呋喃基、噻吩基、硒吩基(selenophenyl)、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的芳族单环基。在一个更优选的实施方案中，A代表选自下列基团的芳族杂环基呋喃基，特别是呋喃-2，3-二基、呋喃-2，4-二基和呋喃-2，5-二基；噻吩基，特别是噻吩-2，3-二基、噻吩-2，4-二基和噻吩-2，5-二基；吡咯基，特别是吡咯-2，3-二基、吡咯-2，4-二基和吡咯-2，5-二基；唑基，特别是唑-2，4-二基和唑-2，5-二基；噻唑基，特别是噻唑-2，4-二基和噻唑-2，5-二基；咪唑基，特别是咪唑-2，4-二基和咪唑-2，5-二基；异唑基，特别是异唑-3，4-二基和异唑-3，5-二基；异噻唑基，特别是异噻唑-3，4-二基和异噻唑-3，5-二基；吡啶基，特别是吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基和吡啶-2，6-二基；哒嗪基，特别是哒嗪-3，5-二基和哒嗪-3，6-二基；嘧啶基，特别是嘧啶-2，4-二基和嘧啶-2，5-二基；吡嗪基，特别是吡嗪-2，5-二基和吡嗪-2，6-二基。在另一个优选的实施方案中，A代表下列基团呋喃基，特别是呋喃-2，3-二基、呋喃-2，4-二基和呋喃-2，5-二基；唑基，特别是唑-2，4-二基和唑-2，5-二基；或异唑基，特别是异唑-3，4-二基和异唑-3，5-二基。在另一个优选的实施方案中，A代表呋喃基，特别是呋喃-2，4-二基和或呋喃-2，5-二基。在另一个优选的实施方案中，A代表选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并咪唑基的芳族双环杂环基，且B代表氢。在另一个优选的实施方案中，A代表选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并咪唑基的芳族双环杂环基，且B代表氢。在一个更优选的实施方案中，A代表苯并呋喃基。在本专利技术第三个优选的实施方案中，B代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式Ⅰ表示的二氮杂双环芳基衍生物：＊＊＊（Ⅰ）任何其对映异构体，或其对映异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中Ｒ′代表氢或烷基；Ａ代表芳族单环或双环碳环或杂环基；且Ｂ代表氢、烷基、环烷基、环烷基－烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基－羰基－氨基、脲基，Ｎ－烷基－脲基、酰氨基、Ｎ－烷基－酰氨基、Ｎ，Ｎ－二烷基－酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、Ｎ－烷基－磺酰氨基或Ｎ，Ｎ－二烷基－磺酰氨基，或芳族单环或双环碳环或杂环基，所述的碳环或杂环基任选被选自烷基、环烷基、环烷基－烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤素、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、烷基－羰基－氨基、脲基、Ｎ－烷基－脲基、酰氨基、Ｎ－烷基－酰氨基、Ｎ，Ｎ－二烷基－酰氨基、氨磺酰基、磺酰氨基、Ｎ－烷基－磺酰氨基或Ｎ，Ｎ－二烷基－磺酰氨基组成的组的取代基取代一次或多次。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D彼得斯，DB蒂默曼，GM欧尔森，EO尼尔森，TD约根森，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]