由式（ⅠＡ）、（ⅠＢ）、（ⅡＡ）和（ⅡＢ）表示的巯基酰胺或其药学可接受的盐，抑制组蛋白脱乙酰酶并用于治疗和／或预防多种感染、癌性疾病和病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2004年9月2日提交的美国临时申请60/606,751的利益，该申请通过引用以其全部内容并入本文中。
技术介绍
在细胞核中的DNA包含称为染色质的规则重复结构的紧密复合物。染色质包含核小体的重复单元。核小体包含约146个碱基对的DNA，在组蛋白核心周围卷绕两次。在所述核心中组织的组蛋白是碱性的，在整个进化过程中高度保守，并被识别为H2A、H2B、H3和H4。当所述DNA缠绕在蛋白质核心周围时，在核心组蛋白的氨基端尾部的碱性氨基酸与该DNA带有负电荷的磷酸根基团相互作用。在这些氨基末端尾部的组蛋白通过乙酰化作用/脱乙酰化作用的共价性改变是对于调控基因表达而言关键的酶促过程。参见P.A.Marks等人，NatureReviews，1194-202(2001)。组蛋白尾部的乙酰化作用减少正电荷并导致核小体扩展和促进转录因子对DNA的相互作用。脱乙酰化作用重新建立正电荷，其导致核小体浓缩成更加紧密的结构。因此，乙酰化作用激活DNA的转录并促使基因表达，而脱乙酰化作用使该过程反转并限制基因表达。乙酰化作用的量通过两类酶，组蛋白乙酰基转移酶(“HAT”)和组蛋白脱酰酶(也称作“HAD”或“HDAC”)进行控制，这两类酶都具有互相竞争以确定组蛋白乙酰化作用的模式并且最终产生基因表达的细胞特异性模式的活性。酶确定的乙酰化作用和脱乙酰化作用的模式还控制细胞周期进程、分化和/或凋亡。HDAC为在活性位点具有锌的金属-酶。具有锌结合部分的化合物，例如异羟肟酸或亚苯基二胺基团，可抑制HDAC。一些HDAC抑制剂已知通过适合HDAC的催化位点而起作用。该催化位点具有管状结构，其中锌原子在碱基上，并且当HDAC抑制剂适合位点时，该抑制剂结合于锌原子并限制组蛋白的乙酰化作用。因此，组蛋白脱乙酰酶抑制作用可抑制基因表达，包括涉及肿瘤抑制的基因的表达。C.M.Grozinger等人，Chemistry & Biology，93-16(2002)讨论了HDAC和HDAC抑制剂的机制，并说明在抑制剂的研究方面存在非常大的兴趣，因为它们能抑制与具体疾病相关联的特定的HDAC。P.A.Marks等人，Journal of the National Cancer Institute，921210-1216(2000)和P.A.Marks等人，Nature Reviews，1194-202(2001)描述了组蛋白脱乙酰酶抑制剂如何诱导转化细胞的分化和/或凋亡。S.W.Remiszewski，Current Opinion in Drug Discovery &Development，5487-499(2002)说明在小分子组蛋白脱乙酰酶抑制剂的研究中的前景。组蛋白乙酰化作用的不正常模式与癌症相关，并且HDAC抑制剂已知具有对肿瘤细胞的抗增生作用。HDAC抑制剂及其药物组合物在本领域中已知可选择性地和直接地诱导生长停止、分化和/或凋亡细胞死亡；间接抑制肿瘤的血管形成；并已知在体外和体内有活性。这些抑制剂作为抗癌剂在治疗例如转化细胞型的病症方面是非常有价值的，包括肿瘤类型如膀胱、乳房、卵巢、前列腺、结肠、肺、神经母细胞瘤、头颈、和神经胶质瘤，以及血液的转化细胞系，例如淋巴瘤、白血病、血红蛋白病和多发性骨髓瘤，以及遗传相关的代谢紊乱，例如囊肿性纤维化和脑白质肾上腺萎缩症。美国专利6,428,983 B1说明HDAC抑制剂还可在动物和人体内用作抗原虫剂以治疗和/或预防危及生命的寄生原生动物感染，例如疟疾、弓形体病、隐孢子虫病、锥虫病或球虫感染。W.K.Kelly等人，Expert Opin.Investig.Drugs，111695-1713(2002)描述组蛋白脱乙酰酶抑制剂，例如基于异羟肟酸的抑制剂，其在临床试验中用作抗癌剂。P.A.Marks等人，Current Opinion in Oncology，13477-483(2001)也描述了组蛋白脱乙酰酶抑制剂作为癌症药物并综述在临床试验中的那些。M.L.Curtin，Expert Opin.Ther.Patents，121375-1384(2002)描述了1997年至2002年中期的专利文献中已知组蛋白脱乙酰酶抑制剂的专利状态。美国专利6,495,719、6,541,661和6,552,065描述了多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂。美国专利申请公开2002/0192722描述了用于检测包含有硼酸配位部分的试剂的分析物的传感器表面。美国专利6,462,179描述了用作固定生物活性物质的试剂的试剂和复合物的1，2-亚苯基二硼酸二共轭物的制备。国际专利申请WO2001007912描述了用于杀虫剂的免疫分析的半抗原-聚合物载体复合物及其降解产物。美国专利6,333,325描述了作为抗炎剂的芳族杂环脲的制备。国际专利公开WO9813350描述了抑制如VEGF的生长因子的作用的喹啉衍生物。美国专利6,414,148和美国专利6,184,225描述了喹唑啉衍生物及包含其的药物组合物的制备，抑制VEGF的作用。国际专利公开WO9806696描述了具有MMP和TNF抑制活性的肽基化合物的制备。美国专利6,265,411描述了作为血管生成抑制剂的羟吲哚基喹唑啉(oxindolylquinazoline)衍生物。美国专利6,514,971描述了作为血管生成和血管渗透性抑制剂的苯胺基肉啉和相关化合物的制备。国际专利公开WO9701275描述了治疗癌症的法呢基蛋白转移酶抑制剂组合物的制备。美国专利5,470,997描述了用于制备抗体或受体的安非他明衍生物和蛋白质和多肽安非他明衍生共轭物和标记物。国际专利公开WO9302703描述了用作由靶点催化蛋白质活化的细胞毒素化学治疗剂的前体药物。美国专利5,136,034描述了作为白细胞三烯拮抗剂的二硫杂烷二酸酯和类似物。国际专利申请WO9111451描述了作为LAK抑制剂的灰链菌酸类似物的制备及其用于治疗病毒性肝炎、自身免疫性紊乱和器官移植排斥反应的药物组合物。美国专利5,030,726描述了可聚合到附带有侧链脲基团的聚合物的环尿素类化合物。国际专利公开WO2003013432描述了含硫有机硝酸酯化合物用于治疗和预防人类疾病和病症的方法。JP2003034671描述了苯甲酰胺类化合物的制备及其作为农业化学制品的用途。国际专利公开WO2002099077描述了涉及膜表面蛋白的标记的方法和组合物。国际专利公开WO2002098849描述了用于阿滋海默症的治疗中的药物用的肽相关羟基烷基胺的制备。国际专利公开WO2002046129描述了作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的N-芳基、N-芳基烷基和N-杂环基壬酰胺和-辛酰胺衍生物以及相关化合物的制备。国际专利公开WO2002078947描述了用于检测分析物的传感器表面。美国专利6,462,179描述了用于试剂和复合物的1，2-亚苯基二硼酸二共轭物的制备。国际专利公开WO2001007028描述了类视黄醇受体拮抗剂在治疗前列腺癌中的应用。国际专利公开WO2000/043384描述了作为抗炎剂的芳族杂环脲的制备。国际专利公开WO2000/37451描述了IL-5抑制6-氮尿嘧啶衍生物的制备。美国专利6,本文档来自技高网...
【技术保护点】
由式ⅠＡ表示的化合物或其药用盐：＊＊＊（ⅠＡ），其中：Ｒ↑［１］为Ｒ↑［２］ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［２］ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、Ｒ↑［２］ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－、Ｒ↑［２］ＳＯ↓［２］ＮＨ－或Ｒ↑［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；ｍ为４－６；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［０－２］烷基、芳基、杂芳基、碳环基、－杂芳基－杂芳基、－杂芳基－Ｃ↓［１－４］烷基、－杂芳基－ＯＣＨ↓［３］、－杂芳基－芳基－卤素、－杂芳基－芳基、－芳基－芳基、－芳基－ＳＣＨ↓［３］、－芳基－ＯＣＨ↓［３］、－芳基－ＣＦ↓［３］、－芳基－Ｏ－Ｃ↓［２］烷基－杂环基、－Ｃ↓［３－１０］环烷基－芳基、－Ｃ↓［０－２］烷基－杂环基、－Ｃ↓［０－２］烷基－杂芳基、－Ｃ↓［０－２］烷基－芳基、－Ｃ↓［０－１］烷基－杂芳基、－芳基－ＯＣＨ↓［２］－芳基、－芳基－ＣＨ↓［２］Ｏ－芳基、芳基－羰基、－芳基－羰基－芳基、－芳基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］、芳基－Ｏ－芳基、－芳基－Ｏ－杂环基、－芳基－Ｃ↓［１－４］烷基、－芳基－Ｏ－Ｃ↓［２－３］烷基－Ｎ（ＣＨ↓［３］）（ＣＨ↓［３］）、Ｃ↓［０－１］烷基－杂环基－Ｃ↓［０－１］烷基、Ｃ↓［０－１］烷基－杂芳基－Ｃ↓［０－１］烷基、－杂环基、－杂环基－芳基、－杂环基－杂芳基、－芳基－杂环基、－芳基－杂芳基或－ＣＨ（芳基）（芳基），其中任一个用Ｒ↑［２２］任选取代；Ｒ↑［２２］为Ｃ↓［０－４］烷基、卤素、－ＯＨ、－ＣＦ↓［３］、－ＳＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ↓［３］、－ＮＨ↓［２］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｎ（ＣＨ↓［３］）（ＣＨ↓［３］）、－ＯＣＨ↓［２］－芳基、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［２］－杂环基、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［３］、－Ｏ－杂环基、芳氧基－Ｃ↓［０－１］烷基－、芳基或杂环基；Ｒ↑［３］为Ｃ↓［０－１］烷基，或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］连在一起形成杂环或碳环，其中任一个用一个或多个独立的Ｃ↓［１－４］烷基、卤素、－ＯＨ、－ＳＣＨ↓［３］、－ＯＣＨ↓［３］、－ＮＨ↓［２］、芳基或杂环基取代基任选取代；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地为Ｃ↓［０－４］烷基、苯基或氟；ｎ为０或１；和Ｒ↑［６］为氢、甲基、乙基、苯基、苄基或乙酰基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：萨利赫艾哈迈德，瑟莱恩孔贝，斯科特卡西尔，格雷厄姆道森，威廉加特雷尔，马里奥洛贝尔，尼尔佩格，伊马德萨芭，西蒙斯温，克莱尔托马斯，格雷厄姆温内，
申请(专利权)人：OSI制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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