制备纯二水合昂丹司琼盐酸盐的改进方法技术

公开了一种制备二甲氨基－甲基－咔唑酮和昂丹司琼碱的改进方法，以及一种制备具有至少９９．０％的纯度的纯二水合昂丹司琼盐酸盐的重结晶方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备二甲氨基甲基咔唑酮的改进方法。本专利技术涉及制备昂丹司琼碱的改进方法。本专利技术还涉及重结晶二水合昂丹司琼盐酸盐以得到纯二水合昂丹司琼盐酸盐的改进方法。
技术介绍
昂丹司琼也称为1，2，3，9-四氢-9-甲基-3--4H-咔唑-4-酮，它是一种有效并具有高选择性的5-羟色胺(5-HT3，5-羟色胺受体3)拮抗剂，具有下式的结构 昂丹司琼目前被用作止吐药，尤其用作癌症化疗中的止吐药，以及用于一些其它的用途，如抗抑郁药、抗偏头痛药和抗精神病药。它普遍用于缓和认知性疾病(如阿尔茨海默病)，用于治疗鼻炎、精神病，用于加重的警醒症和用于控制对麻醉品的依赖性。转让与Glaxo Group Limited的美国专利4,695,578号中描述了制备昂丹司琼的方法及其用途。但是，按照该方法制备的昂丹司琼含有杂质和副产物，如1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-亚甲基-4H-咔唑-4-酮。因此存在改进制备具有满足临床使用标准的高纯度昂丹司琼的方法的持续需要。专利技术目的及概述制备昂丹司琼的已知方法无法达到药学上所描述的高纯度和颜色。本专利技术的一个目的是满足本领域对高纯度(即至少大约99.0％)和改进颜色的需要。本专利技术的另一个目的是制备基本上不含任何杂质和副产物如1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-亚甲基-4H-咔唑-4-酮(如外-亚甲基副产物)的纯二水合昂丹司琼盐酸盐。本专利技术的另一个目的是制备具有至少大约99.0％纯度的二水合昂丹司琼盐酸盐。优选所述二水合昂丹司琼盐酸盐的纯度为至少大约99.5％。最优选所述二水合昂丹司琼盐酸盐的纯度为至少大约99.9％。本专利技术的另一个目的是提供一种制备二甲氨基-甲基-咔唑酮的方法，所述方法包括以下步骤a)制备甲基-咔唑酮溶液；b)在二甲胺盐酸盐和低聚甲醛存在下加热所述溶液；c)将所述溶液碱化以形成沉淀；d)从所述溶液中分离出所形成的沉淀，得到二甲氨基-甲基-咔唑酮；和e)干燥所得二甲氨基-甲基-咔唑酮。本专利技术的另一个目的是制备昂丹司琼碱的方法，所述方法包括以下步骤a)制备甲基-咪唑和二甲氨基-甲基-咔唑酮溶液；b)加热所述溶液；c)分离出含昂丹司琼碱的沉淀；d)洗涤所述沉淀；和e)干燥所述沉淀，得到纯昂丹司琼碱。优选在步骤e)后，在活性炭和甲醇存在下重结晶所述昂丹司琼碱。本专利技术的另一个目的是制备二水合昂丹司琼盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤a)制备昂丹司琼碱溶液；b)用盐酸酸化所述溶液以形成沉淀；c)洗涤所述沉淀；和d)将二水合昂丹司琼盐酸盐结晶。本专利技术的详细描述本文所用的术语“外-亚甲基副产物”是指1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-亚甲基-4H-咔唑-4-酮。这种物质是在制备昂丹司琼中产生的主要杂质。在制备昂丹司琼中产生的另一个杂质为二聚的外-亚甲基副产物。除非另有声明，否则“％”是指重量百分数。本文所用的术语“纯昂丹司琼”是指基本不含外-亚甲基副产物并具有至少约99.0％的高纯度的昂丹司琼。本文所用的术语“氯化氢”既是指氯化氢气体，又是指氯化氢气体的水溶液。本文所用的术语“当量”是指摩尔当量。本文所用的术语“真空蒸馏”是指通过将混合物输送通过真空过滤器而将固体物与液体分离。本文所用的术语“回流”是指在化学过程中，如蒸馏或液-液萃取中可将部分产物流返回到加工过程中以助于提高转化率或回收率。本文所用的术语“滤饼”是指从液体中分离出并在加压过滤后保留在过滤器上的浓缩固体或半固体材料。本专利技术是一种制备具有至少99.0％纯度的纯二水合昂丹司琼盐酸盐的改进方法。更优选所述二水合昂丹司琼盐酸盐的纯度为至少99.5％。最优选所述二水合昂丹司琼盐酸盐的纯度为至少99.9％。本专利技术提供了一种制备二甲氨基-甲基-咔唑酮的改进方法。本专利技术还提供了一种制备昂丹司琼碱的改进方法。本专利技术还提供了一种。二甲氨基-甲基-咔唑酮的制备本专利技术提供了一种制备二甲氨基-甲基-咔唑酮的方法，所述方法包括以下步骤a)制备具有下式的甲基-咔唑酮溶液 (其中R＝C1-4，烷基)b)在二甲胺盐酸盐和低聚甲醛存在下加热所述溶液；c)将所述溶液碱化以形成沉淀；d)从所述溶液中分离出所形成的沉淀，得到二甲氨基-甲基-咔唑酮；和e)干燥所得二甲氨基-甲基-咔唑酮。在所述加热步骤中，在二甲胺盐酸盐和低聚甲醛存在下，在有机溶剂中加热所述溶液。优选所述有机溶剂为乙酸。优选将1当量的甲基-咔唑酮与约1.1至约1.5当量的二甲胺盐酸盐和低聚甲醛一起回流。更优选将1当量的甲基-咔唑酮与约1.2当量的二甲胺盐酸盐和低聚甲醛一起回流。在所述加热步骤的回流反应中可用甲醛代替低聚甲醛。优选将1当量的甲基咔唑酮与约4至约16体积的乙酸一起回流。最优选将1当量的甲基-咔唑酮与约4体积的乙酸一起回流。优选在约70℃至约100℃的温度下进行所述加热步骤。最优选在约80℃至约90℃的温度下进行所述加热步骤。优选所述加热步骤进行约6至约24小时。最优选所述加热步骤进行约6至约12小时。优选采用过滤来进行所述分离步骤。优选在没有使用真空蒸馏或萃取下来进行所述加热步骤。在没有真空蒸馏或萃取下进行的加热步骤可稳定地获得更纯的二甲氨基-甲基-咔唑酮。本专利技术还提供了一种包括将所得滤饼溶解在丙酮中，并用活性炭和盐酸处理的步骤的制备纯二甲氨基-甲基咔唑酮的方法。优选在碱化步骤中加入水，然后采用约45％的氢氧化钠(NaOH)将所述溶液碱化至pH值为约13至约14。优选碱化步骤在Celite(10％)存在下进行，随后过滤并干燥。优选将经干燥的滤饼溶解在丙酮中。优选用活性炭和盐酸处理已溶解的滤饼以沉淀出二甲氨基-甲基-咔唑酮。昂丹司琼碱的制备本专利技术提供了一种合成昂丹司琼碱的方法，所述方法包括以下步骤a)制备甲基-咪唑和具有下式的二甲氨基-甲基-咔唑酮溶液 (其中R＝C1-4，烷基)b)加热所述溶液；c)从所述溶液中分离出含昂丹司琼碱的沉淀；d)洗涤所述沉淀；e)干燥所述沉淀，得到纯昂丹司琼碱。本专利技术还提供了一种合成基本纯的昂丹司琼碱的方法，所述方法还包括以下步骤在活性炭和甲醇存在下进行重结晶。在制备甲基-咪唑和二甲氨基-甲基-咔唑酮溶液的步骤中，优选将约4至约6当量的甲基咪唑加入到1当量的二甲氨基-甲基-咔唑酮中。最优选将约5当量的甲基咪唑加入到1当量的二甲氨基-甲基-咔唑酮中。优选所述制备步骤在10％的celite存在下进行。优选本专利技术提供的制备昂丹司琼碱的方法中还包括在活性炭和甲醇存在下重结晶昂丹司琼碱的步骤(在步骤e后进行)。结晶以制备纯二水合昂丹司琼盐酸盐本专利技术提供了一种。具体地讲，所述制备方法包括在无有机溶剂存在下，用水和活性炭由昂丹司琼碱结晶得到二水合昂丹司琼盐酸盐。本专利技术的结晶方法极大地提高了二水合昂丹司琼盐酸盐的纯度，并极大地降低了外-亚甲基副产物杂质的含量。优选进行所述结晶步骤1-3次。最优选进行所述结晶步骤2次。本专利技术提供了一种结晶二水合昂丹司琼盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤a)制备昂丹司琼碱溶液；b)用盐酸酸化所述溶液以形成沉淀；c)洗涤所述沉淀；和d)将纯二水合昂丹司琼盐酸盐结晶。优选所述溶液沉淀步骤通过往昂丹司琼碱中加入约3至约7体积的水来实现。最优选通过往昂丹司琼碱中加入约5体积水来实现。优选所述酸化步骤通过加入盐酸来实现。优选加入约1.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二水合昂丹司琼盐酸盐，其具有依据ＨＰＬＣ检测的至少约９９．５％的纯度。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RL哈达斯，E巴查，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]