一种制备咪喹莫特的方法，其包括将１－异丁基－１Ｈ－咪唑喹啉喹啉（Ⅱ）氧化得到１－异丁基－１Ｈ－咪唑－［４，５－ｃ］－喹啉－５－Ｎ－氧化物（Ⅲ），将其以它的盐酸盐的纯形式（Ⅳ）分离，接着转化为４－氯衍生物（Ⅴ），再转化为相应的新中间体４－碘衍生物（Ⅵ），将此新的中间体转化为咪喹莫特（Ⅷ），并通过它的新马来酸盐来纯化。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5－c]－喹啉(咪喹莫特)的方法
本专利技术涉及4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑-喹啉的合成方法。本专利技术还涉及通过新马来酸盐的新纯化方法。
技术介绍
咪喹莫特，4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑--喹啉(VIII)是免疫反应修饰剂，用于治疗如生殖器疣的病毒感染。咪喹莫特在美国专利4689338和5238944中公开，具有结构(VIII)。 在现有技术中已知几种方法用于制备咪喹莫特(VIII)。在WO2004/011462 A1、WO2004/009593 A1中公开了将1-异丁基-1H-咪唑--喹啉(II)转化为1-异丁基-1H-咪唑--喹啉-5-N-氧化物(III)的方法，其使用在甲苯作为溶剂中的过乙酸。这种转化在WO92/15581、WO9206093和US5175296中也有报道，其组合使用甲酸和过乙酸。然而，由于产率低、反应不完全，需要开发一种较温和条件下的氧化方法。已报道的在先技术中描述了多种制备4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑-喹啉(VIII)(即咪喹莫特)的方法，其中描述了三种在4位引入氨基官能团的方法。第一种方法是用氨、二苄氨或叠氮基团对离去基团(如Cl或三氟甲磺酸盐(triflate))进行亲核取代。第二种是通过在0-5℃下、在甲苯磺酰氯存在下1-异丁基-1H-咪唑--喹啉-5-N-氧化物(III)与氢氧化铵或其盐反应。第三种报道的方法是通过1-异丁基-1H-咪唑--喹啉-5-N-氧化物与苯甲酰异氰酸酯反应。专利WO2004/009593、WO92/06093和美国专利5395937、5756747、4988815、5602256、5578727、4698348、4689388及欧洲专利EP145340、EP0385630、EP310950、JP04193866以及其中的实施例描述了亲核取代反应。在WO97/48704中，通过4-氯衍生物与叠氮化钠的反应来引入氨基，由此获得四唑部分。用三苯基膦处理该四唑部分得到4-氨基衍生物。在美国专利5395937中三氟甲磺酸衍生物与二苄胺反应产生4-二苄基氨衍生物。接下来的催化反应在4-位产生所需的氨基官能团。美国专利5756747公开了用氨对相应的4-氯衍生物进行亲核取代，它是通过借助4-羟基衍生物对1-异丁基-1H-咪唑--喹啉-5-N-氧化物(III)进行异构化，接着与POCl3反应来制备的。有几件专利公开了在高温高压下用氨对4-氯-1-异丁基-1H-咪唑--喹啉(V)进行亲核取代。这些专利包括US4988815、US5602256、US5578727、US4698348、US4689388、EP145340、EP0385630、EP310950及JP04193866。专利WO2004/009593、US2004138459公开了通过借助1-异丁基-1H-咪唑--喹啉-4-苯邻二甲酰亚胺中间体(即苯二(甲)酰亚氨基保护基团)在4-位引入氨基来制备4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑--喹啉(VIII)(即咪喹莫特)的方法。WO92/06093公开了在甲苯磺酰氯存在下，在0至5℃下1-异丁基-1H-咪唑--喹啉-5-N-氧化物(III)与氢氧化铵或铵盐反应来得到咪喹莫特。WO 92/15581涉及1-异丁基-1H-咪唑--喹啉-5-N-氧化物(III)与苯甲酰异氰酸酯反应，接下来水解产生咪喹莫特(VIII)。在WO2004/009593、US4689338中描述了借助形成药用盐，即，使用HCl、H2SO4、H3PO4、HNO3和甲烷磺酸来纯化咪喹莫特。仍然存在对以高产率、高纯度制备4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑--喹啉(VIII)，即咪喹莫特的需求。专利技术目的本专利技术的目的是开发制备咪喹莫特的简单方法。本专利技术的另一个目的是提供简单的、可大规模实施的纯化方法。本专利技术的又一个目的是生产高纯度的咪喹莫特(VIII)。
技术实现思路
本专利技术提供制备4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑--喹啉(VIII)的方法，包括1)1-异丁基-1H-咪唑--喹啉(II)与过酸，优选间-氯过苯甲酸在有机溶剂中的反应，基本上得到较纯净的1-异丁基-1H-咪唑--喹啉-5-N-氧化物(III)。进一步将其纯化为它的盐酸盐(IV)。2)通过用磷酰氯处理，将5-N-氧化物盐酸盐(IV)转化为4-氯衍生物(V)。3)本专利技术的另一方面涉及通过化合物-喹啉(V)]与碱金属卤化物，优选碘化钠反应来生产相应的4-碘衍生物(VI)，再用氨处理将其转化为(VIII)，来制备4-氨基-1H-咪唑--喹啉(VIII)的方法。4)以药物上可接受的马来酸盐(VII)的形式分离产物VIII。5)最后在甲醇氨中将咪喹莫特马来酸盐(VII)转化为咪喹莫特(VIII)，经HPLC分析具有纯度大于99.5％。本专利技术的这些方面和其它方面现将参考本专利技术下面的详细说明来更具体描述。具体实施例方式本专利技术涉及制备咪喹莫特，即式(VIII)的4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑--喹啉的方法。然而，本专利技术的方法可以用于制备式(VIII)和它的衍生物范围内的任何化合物，包括美国专利5756747、5395937、4689338、EP385630、WO97/48704、WO92/06093及WO92/15581中公开的那些，这些专利作为参考完整地引入。通过用甲酸处理3-氨基-4-(异丁基氨基)-喹啉(I)使其环化，由此得到1-异丁基-1H-咪唑--喹啉(II)。通过本领域任何已知方法满意的产率，这些已知方法，包括作为参考完整引入的专利WO 92/06093和US 5175296中公开的那些。4-碘-1-异丁基-1H-咪唑--喹啉，即(VI)通过4-氯-1-异丁基-1H-咪唑--喹啉(V)与碱金属卤化物如碘化钠反应制备。式(III)的1-异丁基-1H-咪唑--喹啉-5-N-氧化物可通过本领域中已知的任何方法得到，这些已知方法包括作为参考完整引入的美国专利5756747、WO92/06093、WO92/15581中公开的那些。在这里使用间-氯过苯甲酸获得。优选的溶剂是碳链中可以优选C1-C4的脂肪族烷基酯。优选乙酸乙酯用作溶剂。该反应优选在20至80℃，更优选40至80℃，最优选约70℃下进行。优选在1至3小时，更优选1至2小时，最优选约1小时30分内加入间-氯过苯甲酸。当通过TLC检测不到1-异丁基-1H-咪唑--喹啉(II)时，反应完成。当反应完成时，过滤除去过量的间-氯过苯甲酸，含有1H-咪唑--喹啉-5-N-氧化物(III)化合物的有机层用乙酸乙酯洗，并进一步浓缩。与在专利WO2004/011462A1、WO2004/009593A1、WO92/15581、WO9206093、US5175296中公开的已报道的参考比较，本反应很清洁，且得到产率高。通过在8％的盐酸醇溶液中制备它的盐酸盐(IV)来纯化1-异丁基-1H-咪唑--喹啉-5-N-氧化物(III)。优选的醇为C1-C4的脂族醇。最优选使用乙醇。形成盐酸盐在5至20℃，更优选10至20℃，最优选10至15℃的温度下进行。当形成盐酸盐完成时，将产物(IV)过滤，并用乙醇洗涤。式(V)的中间体4-氯-1H-咪唑--喹啉，通过式(IV)的1H-咪唑--喹啉-5-N-氧化物本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备４－氨基－１－异丁基－１Ｈ－咪唑－［４，５－ｃ］－喹啉（Ⅷ）的方法，其包括：ａ．在有机溶剂中用过酸氧化１－异丁基－１Ｈ－咪唑－［４，５－ｃ］－喹啉（Ⅱ）得到１－异丁基－１Ｈ－咪唑－［４，５－ｃ］－喹啉－５－Ｎ－氧化物（Ⅲ）；ｂ．以其盐酸盐（Ⅳ）纯化；ｃ．用氯化试剂将５－Ｎ－氧化物盐酸盐（Ⅳ）转化为４－氯衍生物（Ⅴ）；ｄ．在溶剂介质中４－氯－１Ｈ－咪唑－［４，５－ｃ］－喹啉（Ⅴ）与碱金属卤化物反应，得到相应的４－碘衍生物（Ⅵ）；ｅ．用酒精氨处理，将所述４－碘衍生物（Ⅵ）转化为（Ⅷ）；ｆ．以药物上可接受的马来酸盐（Ⅶ）的形式分离产物Ⅷ，和ｇ．将咪喹莫特马来酸盐（Ⅶ）转化为咪喹莫特。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：范卡苏布拉马尼安拉德哈克里施南塔鲁尔，苏莱施莫汗德夫卡达姆，安尼尔普鲁施欧塔姆朝什，撒琴巴班伽夫哈那，
申请(专利权)人：USV有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。