本发明专利技术涉及一种合成（Ｅ）－α－［［２－丁基－１－［（４－羧基苯基）甲基］－１Ｈ－咪唑－５－基］亚甲基］－２－噻吩丙酸的方法，该方法包括（１）氰基乙酸乙酯与２－噻吩醛缩合反应的产物经双键还原、酯基水解得到式（２）化合物；（２）式（２）化合物与式（３）化合物在碱催化下反应得到式（４）化合物；（３）式（４）化合物进行氰基水解得到式（１）化合物。根据需要，可将上述水解后的产物制备成药用盐。该方法操作简单，反应条件温和，总收率高，成本低，环境污染小，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(E)-α--1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸及其盐的合成方法。
技术介绍
依普沙坦(eprosartan)，化学式为(E)-α--1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸单甲基磺酸盐，结构式如下 是今年来新开发的一种抗高血压药物，属非肽性血管紧张素II(Ang II)受体阻断剂，作用于肾素-血管收缩素-醛固酮系统，通过双重机制实现的，即抑制血管紧张素II系统中的AT1受体和刺激AT2受体。其抗高血压作用更具选择性，不良反应少。临床研究表明，因其口服吸收迅速，生物利用度高，蛋白结合率高，能有效防止有中风史的高血压患者出现脑血管和心血管问题，近年来广泛用于临床。CN 98802484.5描述了2-噻吩醛和丙二酸二乙酯在哌啶催化下，制备所得到的2-噻吩基丙烯酸乙酯经还原、水解、缩合、氰基水解等得到依普沙坦。上述2-噻吩醛和丙二酸二乙酯的反应在哌啶催化下，在环己烷中加热回流，反应约20h后完成；为了加快反应的进行，在反应体系中加入适量的苯甲酸，并采用分水设备去除反应中所生成的水；制备所得到的产物由于是液体，为了将所需要的产物从反应体系中分离出来，首先需要将反应后的剩余物减压浓缩，然后加入乙醚溶解；为了去除反应中的催化剂哌啶，需在乙醚的混合物中加入稀盐酸，分离得到的有机层经干燥、浓缩得到液体产物。工业上要实现上述反应，除了需要反应的设备之外，还需要配套的分离提取浓缩设备；并且反应后的废水要达到国家污水排放标准，需要对废水中所含的苯甲酸、哌啶等有机物进行处理；反应后处理操作复杂，反应周期(反应时间和后处理的时间之和)长，这样必然损失一定量的反应产物，相应地增加生产成本。因此对于大规模工业化生产，上述方法仍需要进一步改进，以简化反应操作，缩短反应周期，提高反应收率，减少反应中催化剂的使用，减少反应后污水的处理量，节约生产成本，减少对环境的污染和生产操作者的危害，节约有限的能源资源和医疗资源。
技术实现思路
本专利技术提供一种操作简单，反应条件温和，总收率高，成本低，环境污染小，不仅仅适合于实验室制备，并且适合于工业化生产的(E)-α--1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸(1)及其盐的合成方 法，该方法包括(1)氰基乙酸乙酯与2-噻吩醛缩合反应的产物经双键还原、酯基水解得到式(2)化合物； (2)式(2)化合物与式(3)化合物在碱催化下， 反应得到式(4)化合物， 所述碱为弱有机碱或者无机碱。(4)式(4)化合物进行氰基水解得到式(1)化合物。所述氰基乙酸乙酯与2-噻吩醛的反应在惰性溶剂中进行，无需氨、伯胺、仲胺、吡啶或哌啶等有机碱催化，于室温(0-30℃)下进行Knoevenagel反应2-6h后即得到缩合反应的产物，该反应收率高达96-99％。所述惰性溶剂可选自环己烷、苯类(苯、甲苯、二甲苯)、四氢呋喃，优选为环己烷；反应温度优选为15-25℃。上述反应所得到的产物，在碱金属还原剂还原下转变为2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯，所述碱金属还原剂可选自NaBH4或者KBH4；所选用的金属还原剂可为工业级别或者试剂级别的试剂；所述碱金属还原剂与上述缩合反应产物之间的摩尔比为(1-1.05)∶2；反应温度以不破坏其它官能团为原则，例如本专利技术一实施例中所采用的室温(0-25℃)温度。上述还原后的产物在碱性试剂的水溶液中进行酯基水解，所述碱性试剂可选自KOH、NaOH或其任意比例的混合物；所采用的溶剂为酯基水解常用的溶剂，以不破坏反应物中其它官能团和利于反应进行为原则，例如采用乙醇为溶剂。式(2)化合物与式(3)化合物在碱催化下，所述碱为弱的有机碱或者无机碱，所述有机碱选自伯胺(例如甲苯胺)、仲胺(哌啶)、吡啶，优选为哌啶；所述无机碱种类的选择、反应中所选无机碱性水溶液的浓度以不破坏反应物中其它官能团为原则。该反应在惰性溶剂(苯类溶剂(自苯、甲苯或者二甲苯)，四氢呋喃或者环己烷)中，于温度60-85℃下反应，该温度是将反应器置于减压条件下的回流温度。例如本专利技术实施例中，以甲苯为溶剂，在68-70℃下减压回流反应。将式(2)化合物与式(3)化合物反应后的混合物直接进行浓缩，浓缩后的产物在无机碱性试剂或者酸性试剂的水溶液中，于回流温度进行氰基水解，得到式(1)化合物。所述无机碱性试剂和酸性试剂的种类，以及用量以可将氰基水解成羧酸，并不破坏其它官能团为原则，例如碱性试剂可采用KOH、NaOH或其混合物。其中式(3)化合物是根据现有技术来合成，其合成路线如下 正丁氰的甲醇溶液在冰水冷却后，通入干燥的氯化氢气体，制备得到的产物在DMF中与4-氨甲基苯甲酸反应制备得到N-对甲酸苄基脒(5)；1，1，3，3-四甲氧基丙烷在盐酸水溶液中与溴水反应制备的产物，在正己烷与异丙醇的混合溶液中与一水合对甲苯磺酸反应制备得到2-溴-3-(1-甲基乙氧基)-2-丙烯醛(6)；式(5)化合物与式(6)化合物反应制备得到4--甲基苯甲酸(3)。具体操作步骤和反应条件参见实施例。式(1)化合物可与为本领域已知的合适的无机酸或者有机酸形成药用盐。合适的酸可选自马来酸、富马酸、甲酸、乙酸、琥珀酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸盐或者磷酸；优选甲磺酸。式(1)化合物盐的制备方法，特别是单甲基磺酸盐的制备方法可采用本领域常用的方法进行。本专利技术所述的方法是一种操作简单，总反应收率高，总反应周期短，能源消耗低，环境友好的合成式(1)及其药用盐的方法，特别是合成式(1)的单甲基磺酸盐的方法。该方法可广泛用于制备式(1)化合物、其药用盐，以及制备本专利技术所述方法中所涉及的中间体。具体实施例以下将结合实施例对本专利技术的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本专利技术的目的、技术特征和效果。2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸的制备在500mL圆底烧瓶中，加入2-噻吩醛(25.4g，0.226mol)和180mL环己烷，搅拌下加入氰基乙酸乙酯(3.6g，0.23mmol)，于室温(15-25℃)下反应2h，TLC跟踪反应完全。静置后，过滤所得到的固体经少量石油醚淋洗，干燥，得到2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙烯酸乙酯46.0g，收率为98％，纯度为98.2％。将上述反应的产物2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙烯酸乙酯(16.6g，0.08mol)加入到100mL乙醇中，充分搅拌后冷却到0℃，分批加入纯度为96％的NaBH4(1.58g，0.04mol)，之后缓慢升到室温(15-25℃)反应，直到TLC跟踪反应完全，反应混合物用冰醋酸调节pH到6.0，过滤，滤液浓缩后的剩余物中加入150mL乙醚和50mL水，分离所得到的有机相依次用水(2×25mL)、饱和食盐水(2×25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得黄色液体2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯15.7g，收率为93.7％，所得到的产物不需进一步纯化，直接进行下一步反应。将上述反应所得到的2-氰基-3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯(15.7g，75.0mmol)加入到40mL的乙醇中，冰水冷却下，缓慢加入100mL含KOH(5.13g，75.0mmol)的乙醇溶液，滴加完毕以后，缓慢升到室温(15-30℃)进行反应，直到TLC跟踪反应完全。反应混合物经浓缩，剩余物中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成（Ｅ）－α－［［２－丁基－１－［（４－羧基苯基）甲基］－１Ｈ－咪唑－５－基］亚甲基］－２－噻吩丙酸的方法，该方法包括如下步骤：（１）氰基乙酸乙酯与２－噻吩醛缩合反应的产物经双键还原、酯基水解得到式（２）化合物；＊＊＊ （２）（２）式（２）化合物与式（３）化合物在碱催化下，＊＊＊（３）反应得到式（４）化合物，＊＊＊（４）所述碱为弱有机碱或者无机碱，（３）式（４）化合物进行氰基水解得到式（１）化合物 。＊＊＊（１）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：文军，文佳，周明华，陈保华，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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