作为细胞增殖抑制剂的喹诺酮类似物制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的喹诺酮类似物，其可以抑制细胞增殖和／或诱导细胞凋亡。本发明专利技术还提供了制备喹诺酮类似物的方法及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
0002本专利技术涉及喹诺酮类似物(quinolone analogs)及其应用。本专利技术还涉及制备喹诺酮类似物的方法。
技术介绍
0003有证据表明四联体结构(quadruplex structure)在体内可以存在于基因组的特定区域中，包括染色体的端粒末端和癌基因调控区(Han，et al.，Trends Pharm.Sci.(2000)21136-142)。四联体结构可以在富含嘌呤的核酸链中形成。在双链核酸中，某些富含嘌呤的链能够参与在典型的双螺旋结构与解链和非B型区之间的缓慢平衡。这些解链和非B型可以被称作“平行结构(paranemic structures)”。有些型式与对S1核酸酶消化作用的敏感性相关，其可以被称作“核酸酶超敏元件(nucleasehypersensitivity elements)”或“NHE”。四联体是平行结构的一种类型，而某些NHE可以采用四联体结构。专利技术概述0004本专利技术提供了喹诺酮类似物，其可以抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本专利技术还提供了喹诺酮类似物的制备方法及其使用方法。0005在一方面，本专利技术提供了化合物，其具有通式 及其药物学上可接受盐、酯和前体药物(prodrug)； 其中如果Z2、Z3或Z4分别是N，则B、X、A或V不存在，而如果Z2、Z3或Z4分别是C，则B、X、A或V独立地是H、卤素、叠氮基、R2、CH2R2、SR2、OR2或NR1R2；或者A和V、A和X、或X和B可以形成碳环、杂环、芳基或杂芳基，它们中的每一个可以任选地被环取代和/或与环稠合；Z是O、S、NR1、CH2或C＝O；Z1、Z2、Z3和Z4是C或N，条件是任何两个N不相邻；W与N和Z一起形成任选取代的五元环或六元环，其被稠合至任选取代的饱和或不饱和环；所述饱和或不饱和环可以包含杂原子，并且是单环或者与单个或多个碳环或杂环相稠合；U是R2、OR2、NR1R2、NR1-(CR12)n-NR3R4或N＝CR1R2，其中在N＝CR1R2中，R1和R2可以与C一起形成环，条件是U不是H，当U是OH、OR2或NH2时，则Z1-Z4中的至少一个是N；在每一个NR1R2中，R1和R2可以与N一起形成任选取代的环；在NR3R4中，R3和R4可以与N一起形成任选取代的环；R1和R3独立地是H或C1-6烷基；每一个R2是H或C1-10烷基或C2-10烯基，每一个可被卤素、一个或多个非相邻杂原子、碳环、杂环、芳基或杂芳基任选地取代，其中每个环被任选地取代；或者R2是任选取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基；R4是H、C1-10烷基或C2-10烯基，其任选地含有一个或多个选自N、O和S的非相邻杂原子，且可被碳环或杂环任选地取代；或者R3和R4可以与N一起形成任选取代的环；每一个R5是位于环W上任何部位的取代基；且是H、OR2、氨基、烷氧基、酰氨基、卤素、氰基或无机取代基；或者R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CONHR1，每一个任选地被卤素、羰基或者一个或多个非相邻杂原子取代；或者两个相邻的R5相连得到5-6元任选取代的碳环或杂环，其可以被稠合至另外的任选取代的碳环或杂环上；且n是1-6。0006在上面的式(1)中，当Z1是N时，B可以不存在，或者当Z1是C时，B是H或卤素。0007在上面的式(1)中，W与N和Z一起形成任选取代的5元环或6元环，其被稠合至任选取代的芳基或杂芳基，所述任选取代的芳基或杂芳基选自 其中每一个Q、Q1、Q2和Q3独立地是CH或N；Y独立地是O、CH、C＝O或NR1；n和R5如上面所定义的。0008在其它实施方式中，W与N和Z一起形成具有选自下列的式子的基团 其中Z是O、S、CR1、NR1或C＝O；每一个Z5是CR6、NR1或C＝O，条件是如果Z和Z5相邻，则两者不都是NR1；每一个R1是H、C1-6烷基、COR2或S(O)pR2，其中p是1-2；R6是H或者本领域已知的取代基，包括但不限于羟基、烷基、烷氧基、卤素、氨基或酰氨基；且环S和环T可以是饱和的或不饱和的。0009在一些实施方式中，W与N和Z一起形成稠合于苯基的5元环或6元环。在其它实施方式中，当U是NR1R2时，W与N和Z一起形成任选地稠合于另一环的5元环或6元环，条件是U不是NH2。在某些实施方式中，当U是NR1R2(例如NH2)时，W与N和Z一起形成5元环或6元环，其未稠合于另一环。0010又在另一实施方式中，本专利技术的化合物具有通式(2A)或(2B) 其中A、B、V、X、U、Z、Z1、Z2、Z3、Z4和n如上所述；Z5是O、NR1、CR6或者C＝O；R6是H、C1-6烷基、羟基、烷氧基、卤素、氨基或者酰氨基；且Z和Z5可以任选地形成双键。0011在上面的式(1)、(2A)和(2B)中，U可以是NR1R2，其中R1是H，R2是由杂原子、C3-6环烷基、芳基或者含有一个或多个N、O或S的5-14元杂环任选取代的C1-10烷基。例如，R2可以是由任选取代的吗啉、硫代吗啉、咪唑、氨基二噻唑、吡咯烷、哌嗪、吡啶或哌啶取代的C1-10烷基。在其它实例中，R1和R2与N一起形成任选取代的哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、咪唑或氨基二噻唑。0012在其它实施方式中，U是NR1-(CR12)n-NR3R4；n是1-4；NR3R4中的R3和R4一起形成任选取代的哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、咪唑或氨基二噻唑。在一些实例中，U是NH-(CH2)n-NR3R4，其中R3和R4与N一起形成任选取代的吡咯烷，其可以在该吡咯烷环的任何位置处被连接于(CH2)n。在一种实施方式中，R3和R4与N一起形成N-甲基取代吡咯烷。在一些实施方式中，U是2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氨基或(2-吡咯烷-1-基)乙氨基。0013在上面的式(1)、(2A)和(2B)中，Z可以是S或NR1。在一些实施方式中，B、X或A中至少一个是卤素，Z1、Z2和Z3是C。在其它实施方式中，当Z2和Z3是C时，并非每一个X和A是H。在上面的式(1)、(2A)和(2B)中，V可以是H。在具体实施方式中，U不是OH。0014在一种实施方式中，Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个是C。在另一种实施方式中，Z1、Z2、Z3和Z4中的三个是C，而剩下的一个是N。例如，Z1、Z2和Z3是C，Z4是N。可选地，Z1、Z2和Z4是C，Z3是N。在其它实例中，Z1、Z3和Z4是C，Z2是N。仍在其它实例中，Z2、Z3和Z4是C，而Z1是N。0015在另一实施方式中，Z1、Z2、Z3和Z4中的两个是C，而剩下的两个是非相邻的氮。例如，Z1和Z3可以是C，Z2和Z4是N。可选地，Z1和Z3可以是N，Z2和Z4可以是C。在其它实例中，Z1和Z4是N，Z2和Z3是C。在具体实例中，W与N和Z一起形成稠合于苯基的5元环或6元环。0016在一些实施方式中，B、X、A和V中的每一个是H，Z1-Z4是C。在许多实施方式中，B、X、A和V中至少一个是H，对应的相邻的Z1-Z4原子是C。例如，B、X、A和V中的任何两个可以是H。在一个实例中，V和B可以都是H。在其它实例中，B、X、A和V中的任何三个是H，对应的相邻的Z1-Z4原子是C。0017在某些实施方式中，B、X本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，具有式（１）：＊＊＊（１）及其药物学上可接受的盐、酯和前体药物；其中如果Ｚ↑［２］、Ｚ↑［３］和Ｚ↑［４］分别是Ｎ，则Ｂ、Ｘ、Ａ或Ｖ不存在，而当Ｚ↑［２］、Ｚ↑［３］和Ｚ↑［４］是Ｃ时，则Ｂ、Ｘ、Ａ或Ｖ独 立地是Ｈ、卤素、叠氮、Ｒ↑［２］、ＣＨ↓［２］Ｒ↑［２］、ＳＲ↑［２］、ＯＲ↑［２］或ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］；或者Ａ和Ｖ、Ａ和Ｘ、或Ｘ和Ｂ可以形成碳环、杂环、芳基或杂芳基，它们的每一个可以任选地被环取代和／或与环稠合；Ｚ是Ｏ 、Ｓ、ＮＲ↑［１］、ＣＨ↓［２］或Ｃ＝Ｏ；Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］、Ｚ↑［３］和Ｚ↑［４］是Ｃ或Ｎ，条件是任何两个Ｎ不相邻；Ｗ与Ｎ和Ｚ一起形成任选取代的五元环或六元环，其被稠合至任选取代的饱和或不饱和环；所述饱和或不饱和环可以 包含杂原子，并且是单环或者与单个或多个碳环或杂环相稠合；Ｕ是Ｒ↑［２］、ＯＲ↑［２］、ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＮＲ↑［１］－（ＣＲ↑［１］↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］或Ｎ＝ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］，其中在Ｎ＝ＣＲ↑［１］ Ｒ↑［２］中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以与Ｃ一起形成环，条件是Ｕ不是Ｈ，并且当Ｕ是ＯＨ、ＯＲ↑［２］或ＮＨ↓［２］时，Ｚ↑［１］－Ｚ↑［４］中的至少一个是Ｎ；在各个ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与Ｎ一起可以 形成任选取代的环；在ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］中，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与Ｎ一起可以形成任选取代的环；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；每一个Ｒ↑［２］是Ｈ、或Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ↓［２－１０］烯 基，每一个任选地被卤素、一个或多个非相邻杂原子、碳环、杂环、芳基或杂芳基取代，其中每一个环被任选地取代；或者Ｒ↑［２］是任选取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基；Ｒ↑［４］是Ｈ、Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｃ↓［２－１０］烯基，其任选地含有一个 或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的非相邻杂原子，且任选地被碳环或杂环取代；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与Ｎ一起形成任选取代的环；每一个Ｒ↑［５］是位于环Ｗ上任何部位的取代基；且是Ｈ、ＯＲ↑［２］、氨基、烷氧基、酰氨基、卤素、氰基或无机取代基；或者 Ｒ↑［５］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、－ＣＯＮＨＲ↑［１］，每一个任选地被卤素、羰基或者一个...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP惠顿，F皮埃尔，C里甘，M施瓦伯，GP扬尼科乌诺斯，M容，JY长泽，P蔡，
申请(专利权)人：赛宁制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]