黄嘌呤氧化酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的通式I的2‑(3‑氰基/硝基‑4‑取代苯基)‑4‑甲基‑2H‑1,2,3‑三氮唑‑4‑甲酸与甲酰肼类化合物、可药用的盐、可药用的溶剂化物及其制备方法，其中，化合物的各取代基定义如权利要求书和说明书所述。本发明专利技术还涉及这些化合物在制备治疗高尿酸血症及痛风病药物中的用途。  （I）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一系列黄嘌呤氧化酶抑制剂，具体涉及2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸或2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰肼类化合物及其用途。
技术介绍
痛风是一种全球性的代谢性疾病，其患病率的高低受经济发展程度、环境、饮食习惯、种族、遗传、医疗水平、诊断标准和统计方法等多种因素的影响，各国报道差异较大。近年来，无论在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率都有逐年增高的趋势。我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势，有统计表明，在所有年龄段痛风总的患病率约为0.84％。痛风是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸在体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉淀。目前临床治疗痛风药主要分为促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。随着人民生活水平的提高，主要是各种动物性食品在饮食结构中的比重逐渐增加，使得原来少见的痛风患病率与日倶增。如何开发一种有效、安全而且服用方便的药物成了继续解决的一个问题。几十年来，别嘌呤醇是临床上唯一的一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，但需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，同时造成药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。如何开发一种有效、安全而且服用方便的药物成了继续解决的一个问题。治疗药物的缺失，给新型药物的开发带来巨大商机。非布索坦(febuxostat)最早公开于WO9209279A1中，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症(痛风)，该药物为日本帝人株式会社(Teijin)于2004年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧州申请上市；欧盟于2008年5月份批准其上市。2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸及甲酰肼类化合物作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究目前尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计、合成具有良好黄嘌呤氧化酶抑制活性的2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸或2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰肼类化合物；所制备的化合物表现出良好的黄嘌呤氧化酶抑制作用，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风病药物。本专利技术的目标物的结构通式如下：其中：X为羧酸基团或甲酰肼基团；Y为氰基或硝基；R为直链或支链的C1-C10烷基、C3-C10烯烷基、C3-C10炔烷基、C4-C7环烷基烷基、C7-C10芳基烷基。优选地，X为羧酸基团或甲酰肼基团；Y为氰基或硝基；R为直链或支链的C1-C8烷基、C3-C8烯烷基、C3-C8炔烷基、C4-C6环烷基烷基、C7-C9芳基烷基。更优选地，X为羧酸基团或甲酰肼基团；Y为氰基或硝基；R为直链或支链的C1-C6烷基、C3-C6烯烷基、C3-C6炔烷基、C4-C6环烷基烷基、C7-C9芳基烷基。更优选，X为羧酸基团或甲酰肼基团；Y为氰基或硝基；R为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、特戊基、苄基、烯丙基。本专利技术的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物或者其他前药形式，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与碱所形成的盐。例如：碱金属盐如Li、Na和K盐；碱土金属盐如Ca和Mg盐；有机碱盐，如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇等等；铵或取代的铵盐和铝盐。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。这些盐和前药形式可以各自游离出上述结构式化合物。本专利技术优选的部分化合物结构及命名如下：化合物12-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物22-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物32-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物42-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物52-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物62-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物72-(3-氰基-4-苄氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物82-(3-氰基-4-烯丙氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物92-(3-硝基-4-正丙氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物102-(3-硝基-4-异丙氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物112-(3-硝基-4-正丁氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物122-(3-硝基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物132-(3-硝基-4-正戊氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物142-(3-硝基-4-异戊氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物152-(3-硝基-4-苄氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物162-(3-硝基-4-烯丙氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸化合物172-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰肼化合物182-(3-氰基-4-异戊氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰肼化合物212-(3-硝基-4-正戊氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰肼化合物222-(3-硝基-4-异戊氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰肼本专利技术的2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸按照路线I合成得到：以4-烃氧基-3-氰基/硝基-苯胺为原料(合成方法参见AppliedOrganometallicChemistry,29(2015),683-689；US5854245,29(1998))，经重氮化、缩合、环合反应、水解反应，得到2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸类化合物。本专利技术的2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰肼类化合物按照路线II合成得到。以2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯类化合物经肼解得到2-(3-硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰肼类化合物。本专利技术所提供的2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸或2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酰肼类化合物的制备方法简单可行，收率较好。2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸与2-(3-氰基/硝基-4-取代苯基)-4-甲基-2H-1,2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式I的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶化物：其中：X为羧酸基团或甲酰肼基团；Y为氰基或硝基；R为直链或支链的C1‑C10烷基、C3‑C10烯烷基、C3‑C10炔烷基、C4‑C7环烷基烷基、C7‑C10芳基烷基。

【技术特征摘要】
1.一种如通式I的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶化物：其中：X为羧酸基团或甲酰肼基团；Y为氰基或硝基；R为直链或支链的C1-C10烷基、C3-C10烯烷基、C3-C10炔烷基、C4-C7环烷基烷基、C7-C10芳基烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于：X为羧酸基团或甲酰肼基团；Y为氰基或硝基；R为直链或支链的C1-C8烷基、C3-C8烯烷基、C3-C8炔烷基、C4-C6环烷基烷基、C7-C9芳基烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于：X为羧酸基团或甲酰肼基团；Y为氰基或硝基；R为直链或支链的C1-C6烷基、C3-C6烯烷基、C3-C6炔烷基、C4-C6环烷基烷基、C7-C9芳基烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于：X为羧酸基团或甲酰肼基团；Y为氰基或硝基；R为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、特戊基、苄基、烯丙基。5.根据权利要求1-4任何一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于：所述的盐为该化合物与碱所形成的盐；所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。6.根据权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于：其中所述的盐为碱金属盐、碱土金属盐或有机碱盐，所述的碱金属盐为Li、Na或K盐，所述的碱土金属盐为Ca或Mg盐，所述的有机碱盐为赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱或氨丁三醇的盐，铵或取代的铵盐和铝盐。7.权利要求1-6任何一项所述的化合物，药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，选自：2-(3-氰基-4-正丙氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸2-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸2-(3-氰基-4-正丁氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸2-(3-氰基-4-正戊氧基苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸2-(3-氰基-4-异戊氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张为革，石爱龙，关奇，王赫，包凯，冯东杰，阎殊琦，吴越，王德发，李晓娜，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21