坎地沙坦的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备坎地沙坦或者坎地沙坦、坎地沙坦盐或坎地沙坦酯的保护形式的新方法；可用于依照本发明专利技术的方法的化合物，制备这些化合物的方法，它们在依照本发明专利技术的方法中的用途；坎地沙坦西来替昔酯的一种新的多晶形物，它的制备方法及其用于生产药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备坎地沙坦或者坎地沙坦、坎地沙坦盐或者坎地沙坦酯的保护形式的新方法；本专利技术还涉及可用于依照本专利技术的方法的化合物、化合物的制备方法、化合物在依照本专利技术的方法中的用途；本专利技术还涉及坎地沙坦西来替昔酯的一种新的多晶型物，它的制备方法以及它在生产药品中的应用。
技术介绍
活性化合物坎地沙坦是一种血管紧张素II的拮抗剂，它抑制血管紧张素II的1型受体并被许可用于治疗原发性高血压。坎地沙坦表现出好的耐受性和能以坎地沙坦西来替昔酯的形式口服。EP0459136首次描述了坎地沙坦化合物(化学名2-乙氧基-1-甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸)和它的合成。坎地沙坦通常在市场上销售的不是游离酸而是1-{氧基}乙基酯，也叫坎地沙坦西来替昔酯。依照EP0459136的记载，已经预先制备的联苯基衍生物被用作制备坎地沙坦的起始原料。依据EP0881212的教导，已经预先制备的联苯基衍生物也被用作合成坎地沙坦的起始原料。CN1510031A记载了C-C偶联，其中1-{氧基}乙基2-乙氧基-1-(对-卤代苯基)甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯与5-(2-卤代-苯基)-2-(1H)-四唑发生格氏反应得到坎地沙坦西来替昔酯。这里使用了一种镍催化剂Cl2Ni(PPh3)2。文献H.Matsunuga，T.Euchi，K.Nishijima，T.Enomoto，K.Sasaoki and N.Nakamura，Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1999，47(2)，182-186中描述了坎地沙坦西来替昔酯的两种多晶形物I和II。晶型I通过实施EP0459136中所描述的合成方法而获得。WO2004/085426描述了一种坎地沙坦西来替昔酯的1，4-二氧六环溶剂化物以及其进一步的多晶形物III和IV。因此，通过将任何想得到的坎地沙坦西来替昔酯的形式用甲苯重结晶应该能得到晶型III，但不是从无定形的坎地沙坦西来替昔酯或从坎地沙坦西来替昔酯的多晶形物III。
技术实现思路
因此本专利技术的目的是提供一种新的制备坎地沙坦的方法，所述的坎地沙坦是游离酸、盐、酯或任何一种保护形式的坎地沙坦，特别是坎地沙坦西来替昔酯，以及提供坎地沙坦西来替昔酯的一种新晶型。同时，如果可能的话，避免使用毒性、过敏、致癌和/或致畸的化合物。上述目的是通过制备坎地沙坦、坎地沙坦的保护形式、坎地沙坦盐或坎地沙坦酯特别是坎地沙坦西来替昔酯的方法实现的，该方法包括下列步骤(a)具有结构式(I)的化合物和含Y2基团的结构式(II)的化合物的准备和反应，生成坎地沙坦或坎地沙坦西来替昔酯的保护形式或另外的坎地沙坦酯， 其中，-R是氢、未取代或取代的烃基或芳基、(环己基氧基羰基氧基)乙基，优选甲基，-Y1是一个基团，该基团能参加偶联反应，该反应还有Y2基团参与，形成一个C-C键， 式中R1是一个四唑基保护基或氢。以及任选地(b)转化成坎地沙坦、坎地沙坦西来替昔酯或生理上可接受地的盐。依据本专利技术的方法，有利的是结构式(I)中R基是C1～C4的烃基，特别是甲基。如果结构式(I)中R是C1～C4的烃基，特别是甲基，那么与R＝(环己基氧基羰基氧基)乙基的化合物相比较，就出现了一个比较少官能化的化合物，它对各反应条件不敏感。因为当时比较低的官能化，起始原料也更不适于减少用在反应中的试剂和/或催化剂的活性。这种限制也许会出现，例如，由于用于反应的金属或含金属的化合物因(环己基氧基羰基氧基)乙基的氧原子的自由电子对的缘故而络合。这样，副产物的数量和/或总量能够减少，产率能够提高。如果在结构式(I)中R不是氢，本专利技术的方法中的步骤(b)包括将步骤(a)得到的酯水解，优选采用在EtOH中用NaOH处理。然而，使用其它用于酯的水解的方法也是可能的。本领域的技术人员知道如何选择这种方法。依照本专利技术，步骤(b)而且可以包含将坎地沙坦和结构式(IV)的化合物反应，形成坎地沙坦西来替昔酯， 式中Z1是一个离去基团。优选在NaI和K2CO3的存在下反应。依照本专利技术的方法，R1可以选自氢、叔丁基和三苯基甲基。优选R1为三苯基甲基。依照本专利技术的方法，Y1可以选自下列官能团之一-卤素，优选溴，-B(OR4)2，其中每一个R4基各自独立地代表氢、烃基、芳基或烃基芳基，优选氢，-三烃基锡基，或-卤代Mg(II)基，其中，如果Y2代表卤素，Y1代表B(OR4)、三烃基锡或卤代Mg(II)基；反之亦然。依照本专利技术的方法，Y2可以代表-卤素，优选溴，-B(OR4)2，其中每一个R4基各自独立地代表氢、烃基、芳基或烃基芳基，优选氢，-三烃基锡基，或-卤代Mg(II)基，其中，如果Y1代表卤素，Y2代表B(OR4)、三烃基锡或卤代Mg(II)基；反之亦然。优选的方式是，Y1和Y2选自下列连接基团之一Y1＝卤素，优选溴，并且Y2＝B(OR4)2，其中每一个R4基各自独立地代表氢、烃基、芳基或烃基芳基，优选氢， Y1＝卤素，优选溴，并且Y2＝三烃基锡基，Y1＝卤素，优选溴，并且Y2＝卤代Mg(II)基，Y1＝B(OR4)2，其中每一个R4基各自独立地代表氢、烃基、芳基或烃基芳基，优选氢，并且Y2＝卤素，优选溴，Y1＝三烃基锡基，并且Y2＝卤素，优选溴，Y1＝卤代Mg(II)基，并且Y2＝卤素，优选溴，如果结构式(I)中，R是甲基，就得到坎地沙坦甲酯，其可在乙醇中与NaOH反应而转化成坎地沙坦，或坎地沙坦盐，其可依次转化成坎地沙坦西来替昔酯。优选的方式是，具有结构通式(I)的化合物与具有结构通式(II)的化合物的反应摩尔比为0.2∶1到2∶1，特别推荐0.3∶1到0.8∶1。依照本专利技术的方法，Y1基和Y2基的反应导致了“C-C偶联”。这个C-C偶联可以在格氏试剂的存在下进行。这些是有利的，因为它们使本专利技术的方法的具体实施变得相对便宜成为可能。依照本专利技术的方法，而且可以使用一种或多种催化剂，优选包含一种或多种过渡金属，特别是镁、铬、铁、钴、镍或钯。这些催化剂特别是催化C-C偶联反应。这类催化剂的使用使本方法的具体实施变得特别经济成为可能。基于结构式(I)的化合物的摩尔用量计算，催化剂的通常用量为0.001mol％到20mol％，优选0.01到15并且特别是0.1到10mol％。催化剂可以选自MnCl2、CrCl3、FeCl2、Fe(acac)3、FeCl3、Fe(salen)Cl、CoCl2(dppe)、CoCl2(dpph)、Co(acac)2、CoCl2(dppb)、Pd(PPh3)4、NiCl2(PPh3)2。特别优选Pd(PPh3)4或NiCl2(PPh3)2。优选的实施方案是，催化剂可以和活化剂一起使用。这个活化剂使催化剂的金属原子转化为零价氧化态。这类活化剂的具体例子有锌(优选锌粉的形式)、硼氢化钠、氢化铝锂或铝的有机化合物、镁或锂(优选丁基锂或DIBAH)。通常，活化剂与催化剂的定量配比为25∶1到1∶1，优选18∶1到2∶1。更优选的实施方案是，使用的催化剂可以和稳定剂一起应用，这个稳定剂使催化剂的金属原子稳定在零价的氧化态。这类稳定剂具体例子有路易斯酸，优选含膦配体，特别优选三芳基膦配体和三烃基膦配体，特别是三苯基膦。通常，稳定剂和催化剂的定量配比为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备坎地沙坦、坎地沙坦盐或坎地沙坦酯或坎地沙坦、坎地沙坦盐或坎地沙坦酯的保护形式特别是坎地沙坦西来替昔酯的方法，其包括如下步骤：　　　　（ａ）具有结构式（Ⅰ）的化合物和含Ｙ↑［２］基团的结构式（Ⅱ）的化合物的准备和反应，生成坎地沙坦，坎地沙坦、坎地沙坦酯或坎地沙坦西来替昔酯的保护形式，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ），　　　　其中，　　　　－Ｒ是氢、未取代或取代的烃基或芳基、优选甲基或（环己基氧基羰基氧基）乙基，　　　　－Ｙ↑［１］是一个基团，该基团能参加偶联反应，该反应还有Ｙ↑［２］基团参与，形成一个Ｃ－Ｃ键，　　　　＊＊＊　　（Ⅱ），　　　　式中Ｒ↑［１］是一个四唑基保护基或氢；以及任选地　　　　（ｂ）转化成坎地沙坦、坎地沙坦西来替昔酯或盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚平，李勇刚，李玉林，郑国军，李毅，斯特凡克歇尔，
申请(专利权)人：通益制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]