作为GalR1激动剂的双磺酰胺化合物，组合物，及用法制造技术

本发明专利技术的实施方案提供了作为ＧａｌＲ１激动剂的双磺酰胺化合物。本发明专利技术还提供了包括作为ＧａｌＲ１激动剂的双磺酰胺化合物的组合物，和使用这类化合物及组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为GalR1激动剂的双磺酰胺化合物，和组合物，以及使用这类化合物和组合物的方法。
技术介绍
甘丙肽在人类中是30氨基酸神经肽(在啮齿动物中是29氨基酸)，其广泛分布于组织，包括脑，脊髓和肠中(1)。甘丙肽调节多种过程，包括伤害感受，神经再生，摄食，记忆，神经内分泌，肠分泌和收缩性(2，3)。三种甘丙肽受体亚型(GalR1，GalR2和GalR3)已被克隆，它们属于G蛋白偶联7-跨膜受体超家族(4，5)。现已显示这些受体与各种调节第二信使活性的G蛋白系统偶联。甘丙肽刺激GalR1的作用对百日咳毒素敏感，这与甘丙肽和Gi/o型G蛋白偶联是一致的(6)。所有三种甘丙肽受体亚型都表达于背根神经节(DRG)和脊髓(7)。甘丙肽及其受体的解剖学定位，和甘丙肽应对神经损害的上调作用暗示了甘丙肽-GalR通路可能在脊髓伤害感受性传递的调节中起重要作用(8-10)。鞘内给予甘丙肽能增强吗啡的脊髓抗伤害感受性并减轻停止服用阿片剂时的体征(11，12)。GalR1可能是抗伤害感受性传递的重要的甘丙肽受体。伴随GalR1鞘内给予甘丙肽可选择性提高神经性疼痛模型的痛阈(13，14)。近来的研究中，对GalR1的表达，促有丝分裂作用和信号机制的研究在正常和恶性口腔上皮细胞中进行。在竞争性抑制GalR1的条件下，永生化和恶性角质形成细胞的增殖被上调。研究还显示，GalR1通过灭活MAPK通路抑制永生化和恶性角质形成细胞增殖(15)。专利技术概述本专利技术提供了本文所述式(I)的化合物，其中式(I)的化合物是GalR1激动剂。在另一个实施方案中，本专利技术还提供了制备式(I)的化合物的方法。本专利技术还提供了含式(I)的化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本专利技术提供了制备含式(I)的化合物的药物组合物的方法。该药物组合物包括药学上可接受的载体，赋形剂，和/或稀释剂。在另一个实施方案中，本专利技术提供了使用式(I)的化合物和使用含式(I)的化合物的药物组合物的方法。本专利技术的化合物和药物组合物可以用于治疗人类或动物的疾病。当用于治疗人类或动物的疾病时，式(I)的化合物和含式(I)的化合物的药物组合物可以提供许多优势。在一个实施方案中，本专利技术的化合物和药物组合物提供了多种治疗选择。作为小分子治疗剂，本专利技术的化合物和药物组合物的代表性实施方案可以口服，局部或肠胃外给药。同样，本专利技术的化合物和药物组合物可以包括主要治疗剂，或者可以作为其它治疗剂的辅助物使用。在另一个实施方案中，本专利技术提供了含式(I)的化合物的药物组合物，其中式(I)的化合物是GalR1激动剂，并且式(I)的化合物以足以提高GalR1受体活性的量出现。在另一个实施方案中，药物组合物包括式(I)的化合物，其中式(I)的化合物是GalR1激动剂，并且式(I)的化合物以足以刺激受试者的GalR1的量出现。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种方法，其包括对患有可通过激活GalR1受体改善的疾病的受试者给予药物组合物，该药物组合物含足以提高受试者GalR1活性的量的式(I)的化合物。例如，本专利技术的化合物和药物组合物可以有效治疗神经性疼痛或癌症。此外，在能观察到止痛效果的剂量下，本专利技术的化合物能与至少一种外周GalR1结合，但却几乎不能通过血-脑屏障。本专利技术的化合物部分或完全排除在脑外可以减小与该化合物或药物组合物相关的一种或多种中枢介导副作用的风险或严重度。本专利技术的其它特征将在下文中描述。理所当然的是，本专利技术不限于其专利申请在上文或下文的说明中所阐明的细节，其可以有其它实施方案，并且可以以多种方式实施或者执行。详细说明在本专利整个申请中，提及了多个出版物作为参考。在权力要求书前面可以找到这些出版物的全部引文。疼痛是一种感觉和一种知觉，它由一系列复杂的机制构成。在其最简单的构建过程中，疼痛是由外周的伤害感受，触觉及压觉感受器发出的信号，该信号传递至脊髓，最后到达低级及高级大脑中枢。然而，该信号可以在疼痛通路的各个水平以各种方式被修改(16)。生理痛是一种重要的保护机制，目的是对来自外部环境的潜在伤害性刺激的危险提出警告。系统通过一组特殊的初级感受神经元运行，并由伤害性刺激通过外周转导机制专有地激活(16)。这些感觉纤维被认为是伤害感受器，其特征在于轴突直径较小和传导速率慢。伤害感受器编码伤害性刺激的强度，持续时间和性质。伤害感受器还凭借其局部解剖学向脊髓的有组织的投射编码该刺激的定位。伤害感受器在伤害感受性神经纤维上发现，伤害感受性神经纤维有两种主要类型A-δ纤维(有髓鞘的)和C纤维(无髓鞘的)。由伤害感受器输入产生的活性经过在背角的复杂加工后，直接传递或者经脑干传导中继核传递至丘脑腹侧基底，然后到达皮层，在那里形成疼痛感觉。疼痛主要有三种类型。急性疼痛，阶段性伤害感受，是应对伤害性刺激的疼痛感觉的瞬间发作。急性疼痛被认为是适应性的，因为它可以阻止有机体伤害自身。例如，一旦感觉到疼痛就将手从热炉子移开可以避免严重烧伤。疼痛的第二种类型是持续性疼痛。与急性疼痛不同，持续性疼痛通常延迟发作但可以持续数小时至数天。多数人认为持续性疼痛是适应性的，因为在损伤后持续性疼痛的发生可以阻止对组织的进一步伤害。例如，与扭伤的脚踝相关的疼痛将阻止患者使用脚，从而避免进一步的损伤并帮助康复。疼痛的最后一种类型是慢性疼痛。慢性疼痛为延迟发作并且可以持续数月至数年。与急性和持续性疼痛相比，慢性疼痛被认为是不适应的，并且与疾病如关节炎，神经损伤，艾滋病和糖尿病有关。慢性或神经性疼痛以各种形式发生，包括自发性疼痛(没有外部刺激的疼痛感觉)，触感痛(正常无伤害性刺激导致的疼痛感觉)和痛觉过敏(对温和疼痛刺激的强烈疼痛感觉)。这种症状多样性导致了这种疾病在临床上难以治疗。实际上，目前的治疗大多是在药品核准标示外使用抗抑郁药和抗惊厥药。抗抑郁药和抗惊厥药对患者都可能存在问题。三环类抗抑郁药具有用于治疗神经性疼痛的最长的历史。这类药物一般以血清素能系统和去甲肾上腺素能系统为目标，提高血清素和去甲肾上腺素的可用胞外水平。已有提议认为通过去甲肾上腺素突触后激活α2-肾上腺素受体可能是这些化合物减轻神经性疼痛的机制。由于抗抑郁药能容易地通过血-脑屏障，其提高血清素和去甲肾上腺素水平的能力也能导致其它受体非预期的激活，从而引起中枢介导副作用的高风险。抗抑郁药的副作用的范围可以从轻微但刺激的症状如口干和镇静，到严重危及生命的副作用如体位性低血压和心律失常。代表了许多神经性疼痛患者的老年人尤其容易发生更严重的抗抑郁药的副作用。抗惊厥药在治疗各种疼痛状态，包括神经性疼痛方面的效力近来已得到评估(17)。与抗抑郁药相似，副作用常常与这些药物治疗同时发生。由于与抗抑郁药和抗惊厥药常常同时发生的副作用，以及这些副作用可能限制这些化合物的用途，因此需要一种能避免中枢介导副作用的治疗神经性疼痛的药物。在一个方面，本专利技术提供式(I)的化合物Ar2-SO2NH-Ar1-NHSO2-Ar3(I)，其药学上可接受的盐或前药，其中式(I)的化合物是GalR1激动剂。a)Ar1包括任选取代1-4次的亚芳基，杂亚芳基，稠合环烷基亚芳基，稠合杂环基亚芳基，稠合环烷基杂亚芳基，或稠合杂环基杂亚芳基。在一个实施方案中，Ar1包括任选取代1-4次的亚芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：Ａｒ↓［２］－ＳＯ↓［２］ＮＨ－Ａｒ↓［１］－ＮＨＳＯ↓［２］－Ａｒ↓［３］（Ⅰ）其中，Ａｒ↓［１］包括任选取代１－４次的亚芳基，杂亚芳基，稠合环烷基亚芳基，稠合杂环基亚芳基，稠合环烷基杂亚芳基，或稠合杂环基杂亚芳基。其中的Ａｒ↓［１］的取代基可以包括：ａ）氢；ｂ）－卤素；ｃ）－氰基；ｄ）－硝基；ｅ）－全卤代烷基；ｆ）－烷基；ｇ）－芳基；ｈ）－杂芳基；ｉ）－环烷基；ｊ）－Ｌ－芳基；ｋ）－Ｌ－亚芳基－芳基；ｌ）－Ｌ－亚芳基－烷基；ｍ）－Ｑ－烷基；ｎ）－Ｑ－芳基；ｏ）－Ｑ－亚烷基－芳基；ｐ）－Ｑ－亚芳基－烷基；ｑ）－Ｌ－Ｑ－亚烷基－芳基；ｒ）－亚芳基－Ｑ－烷基；ｓ）－Ｌ－Ｑ－烷基；ｔ）－Ｌ－Ｑ－芳基；ｕ）－Ｌ－Ｑ－杂芳基；ｖ）－Ｌ－Ｑ－环烷基；ｗ）－Ｌ－Ｑ－亚芳基－烷基；ｘ）－Ｄ↓［４］－亚烷基－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］；ｙ）－Ｄ↓［４］－ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］；ｚ）－Ｄ↓［４］－烷基；或ａａ）－Ｄ↓［４］－Ｈ；其中，Ｄ↓［４］包括直接的键，－ＣＨ↓［２］－，－Ｏ－，－Ｎ（Ｒ↓［４］）－，－Ｃ（Ｏ）－，－ＣＯＮ（Ｒ↓［４］）－，－Ｎ（Ｒ↓［４］）Ｃ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ↓［４］）ＣＯＮ（Ｒ↓［４’］）－，－Ｎ（Ｒ↓［４］）Ｃ（Ｏ）Ｏ－，－ＣＯ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［４］）－，－Ｎ（Ｒ↓［４］）ＳＯ↓［２］－，ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［４］）－，－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－，－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－，－Ｓ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，－Ｎ（Ｒ↓［４］）ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［４’］）－，或－Ｎ＝Ｎ－；其中，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［４’］独立地包括－氢，－烷基，－芳基，－亚芳基－烷基，或－亚烷基－芳基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地包括氢，烷基，或芳基，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以结合起来形成与Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］所连氮原子键合的具有式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－Ｚ↓［４］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－的环；其中ｏ和ｐ独立地为１，２，３或４并且ｏ和ｐ之和小于或等于６，Ｚ↓［４］包括直接的键，－ＣＨ↓［２］－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｏ－，－Ｎ（Ｈ）－，－Ｓ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，－ＣＯＮ（Ｈ）－，－ＮＨＣ（Ｏ）－，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－，－ＮＨ（ＳＯ↓［２］）－，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｈ）－，－（Ｏ）ＣＯ－，－ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｈ）－，－ＯＣ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ↓［３１］）－，－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［３１］）－，－Ｎ（Ｃ（Ｏ）...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿德南MM米亚里，巴普加德姆，莫汉饶，穆拉利达尔邦德雷拉，拉梅什高帕拉斯瓦米，罗伯特C安德鲁斯，斯蒂芬戴维斯，苏维西米莱，任坦，
申请(专利权)人：特兰斯泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]