调节HSP90活性的三唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及取代的三唑化合物及包含被取代三唑化合物的组合物。本发明专利技术进一步涉及抑制有需要个体内Ｈｓｐ９０活性的方法，及用于预防或治疗有需要个体的过度增生性疾病（例如癌症）的方法，其包括将本发明专利技术的被取代三唑化合物，或包含此类化合物的组合物给药予该个体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于取代的三唑化合物及包含被取代三唑化合物的组合物。本专利技术进一步涉及该化合物或组合物用于抑制个体内Hsp90活性，及用于预防或治疗过度增生性疾病的用途。现有技术虽然在阐释造成恶性癌细胞的基因组异常方面已有显著进展，但目前可利用的化疗法仍旧不令人满意，且对于大多数经诊断罹患癌症之患者的预后仍然令人担忧。大部分化学治疗剂是作用于被认为涉及恶性肿瘤表型发展之特定分子标靶上。然而，信号传导途径的复杂网络调节细胞增生，且大部分恶性癌症会因这种途径中多数基因异常而助长。因此，仅作用于一种分子标靶的治疗剂似乎无法完全有效治愈罹患癌症的患者。热休克蛋白(HSPs)为一类在对升温及其它环境压力，例如紫外光、营养损失、与氧气损失的反应时被增量调节的伴侣蛋白。HSP作为对其他细胞蛋白质(称作委托蛋白(client protein))的伴侣蛋白，并有助于其最适折叠与修复，且协助错误折叠的委托蛋白进行重新折叠。已知数种HSP家族，各自拥有其自己的委托蛋白组。Hsp90家族为成员数目最多的HSP家族之一，总计在无压力下的细胞中占约1-2％蛋白质，而在受压力下的细胞中增加至约4-6％。抑制Hsp90会导致其委托蛋白经由泛素蛋白酶体途径而被降解。不像其它伴侣蛋白，Hsp90的委托蛋白主要为涉及信号传导的蛋白质激酶或转录因子，且其许多委托蛋白已显示涉及癌症的进展。以下描述Hsp90委托蛋白中已三与癌症进行的实例。Her-2为一种表达于正常上皮细胞中的跨膜酪氨酸激酶细胞表面生长因子受体。Her2具有可与胞外生长因子相互作用的胞外功能域，及将该外部生长信号传送至细胞核的胞内酪氨酸激酶部分。Her2于很大部分恶性肿瘤，例如乳癌、卵巢癌、前列腺癌与胃癌中过度表达，且典型地与不良预后有关。c-Kit为一种使干细胞因子(SCF)与其胞外功能域结合的膜受体蛋白质酪氨酸激酶。C-Kit涉及黑色素细胞、肥大细胞、生殖细胞及造血干细胞的发育，且经证实其在数类癌症，包括白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道癌症、及中枢神经系统癌症中起作用。c-Met为一种由Met原致癌基因所编码的受体蛋白质酪氨酸激酶，且转导肝细胞生长因子(HGF)(亦称作分散因子(SF))的生物作用。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hemtol.29；209-248(1999)，其完整内容以引用方式纳入本文。c-Met与HGF表达于许多组织中，而它们的表达在正常情况下，主要分别局限于源自上皮及间质的细胞。c-Met与HGF为正常哺乳动物发育所需，且已显示在细胞迁移、细胞增生与存活、形态分化及3-维立体管状构造的架构(例如肾小管细胞、腺体形成等)方面具有重要性。C-Met受体已显示表达于许多人类癌症中。C-Met与其配体(HGF)亦已显示以高水平共表达于各种人类癌症(尤其是肉瘤)中。然而，因为受体与配体通常是由不同类细胞表达，故c-Met发信号作用最常受肿瘤-基质(肿瘤-宿主)相互作用调节。而且，亦于人类癌症亚类中观察到c-Met基因的扩增、突变及重排。具有活化c-Met激酶的种系突变(germine mutation)的家族，有易于发生多发性肾脏肿瘤以及其它组织肿瘤的倾向。许多研究已发现c-Met和/或HGF/SF的表达与不同类型癌症(包括肺癌、结肠癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰脏癌、脑癌、肾脏癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌与骨癌)的疾病发展阶段有关连。再者，c-Met或HGF的过度表达已显示与不良预后，及于多数人类癌症包括肺癌、肝癌、胃癌与乳癌中的疾病结果有关。Akt激酶为一种作为磷脂酰肌醇3-激酶的下游效应分子，且涉及保护细胞不会凋亡的丝氨酸/苏氨酸激酶。Akt激酶因为其刺激细胞增生及抑制细胞凋亡，而被认为涉及癌症的进展。Cdk-4/细胞周期蛋白D复合体涉及成视网膜细胞瘤蛋白的磷酸化作用，其为细胞通过细胞周期的G1期前进的必要步骤。破坏Hsp90活性已被显示会减短新合成的Cdk4的半衰期。Raf-1为一种当其受活化时，可磷酸化并活化丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白质激酶ERK1与ERK2的MAP 3-激酶(MAP 3K)。经活化的ERK在调控涉及细胞分裂周期、细胞凋亡、细胞分化及细胞迁移的基因表达上扮演重要角色。Rous肉瘤病毒的转化蛋白(v-src)为通过非-受调节的激酶活性诱导细胞转化(亦即，肿瘤生成)的致癌基因家族的原型。Hsp90已显示可与v-scr复合，并抑制其降解。BCR-ABL融合蛋白质与慢性骨髓细胞白血病有关，而于患有急性成淋巴细胞白血病的患者的亚组中。该融合蛋白为遗传物质从第9染色体与第22染色体的长臂互换的结果，且导致未受调节的酪氨酸激酶活性。BCR-ABL以与Hsp90的复合体存在，并于Hsp90的作用受到抑制时快速降解。Hsp90是使类固醇激素受体维持在能够以高亲合性与激素结合的构型所需。因此，Hsp90作用的抑制预期可用于治疗激素-相关性恶性肿瘤，例如乳癌。P53为造成细胞周期停止与细胞凋亡的肿瘤抑制蛋白。p53基因的突变发现于约半数所有人类癌症中，使其成为最常发现于癌细胞的遗传变异之一。此外，p53突变与不良预后有关。野生型p53已显示可与Hsp90相互作用，但经突变的p53因其错误折叠的构型，而形成较野生型p53更稳定的缔合。与Hsp90较强的相互作用可保护该经突变的蛋白质，免于正常蛋白质降解而延长其半衰期。在对突变的与野生型p53为杂合子的细胞中，抑制Hsp90的稳定作用会使突变型p53被降解，并恢复野生型p53的正常转录活性。Hif-1α为缺氧-可诱导性转录因子，其于低氧状况下被增量调节。于正常氧气状况下，Hif-1α与Von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制蛋白缔合并被降解。低氧状况抑制此缔合作用，而使Hif-1α累积并与Hif-1β复合形成活性转录复合体，其可与缺氧-反应组件缔合以活化血管内皮生长因子(VEGF)的转录作用。增加的Hif-1α与转移增加及不良预后相关连。已经由突变分析显示，Hsp90为正常真核细胞的存活所必需。然而，Hsp90在许多类型肿瘤中过度表达，表示其可能于癌细胞的存活上具有显著重要性，且癌细胞可能对Hsp90的抑制较正常细胞更为敏感。例如，癌细胞典型地具有大量需依赖Hsp90进行折叠的经突变且过度表达的肿瘤蛋白。此外，由于肿瘤细胞的环境因缺氧、营养物枯竭、酸毒等而典型地不利于生长，故肿瘤细胞可能特别依赖Hsp90而得以存活。再者，Hsp90的抑制促使同时抑制许多肿瘤蛋白，以及激素受体与转录因子，而使其成为抗癌剂的受人瞩目的标靶物。事实上，苯醌安沙霉素(一族抑制Hsp90的天然产物)已在临床试验中经证实具有治疗活性。虽然大有可为，但苯醌安沙霉素及其衍生物有许多限制。例如，它们具有低口服生物可利用性，且其有限的溶解度使其难以进行配制。此外，它们是通过多型性细胞色素P450 CYP3A4代谢，且为涉及多重药物抗性发展的P-糖蛋白输出泵的底物。因此，可改善癌症患者预后，且减少或解决目前所使用抗癌药剂的限制的新颖治疗剂是需要的。
技术实现思路
本专利技术提供可抑制Hsp90活性，且可用于治疗增生性疾病(例如癌症)的新颖化合物。本专利技术还提供先前所述化合物的新用途。本专利技术提供具有式(I)的化合物 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下列结构式所代表的化合物：＊＊＊或其互变异构体、可药用盐类、溶剂合物、包合物或前药，其中：环Ａ为芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基任选地进一步被一或多个除Ｒ↓［３］以外的取代基取代；Ｒ↓［１］及Ｒ↓［３］ 独立地为－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＲ↓［７］Ｈ、－ＯＲ↓［２６］、－ＳＲ↓［２６］、－ＮＨＲ↓［２６］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＨ、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↓［７］Ｈ、－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＨ、－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＨ、－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↓［７］Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＳＣ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＮＲ↓［７］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［７］、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ↓［７］、－ＮＲ↓［７］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［７］、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↓［７］、－ＳＣ（Ｏ）ＯＲ↓［７］、－ＮＲ↓［７］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［７］、－ＯＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［７］、－ＳＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［７］、－ＮＲ↓［７］ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［７］、－ＯＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［７］、－ＳＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［７］、－ＮＲ↓［７］ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［７］、－ＯＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＳＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＮＲ↓［７］ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＯＳ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↓［７］、－ＳＳ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↓［７］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ＯＲ↓［７］、－ＮＲ↓［７］Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↓［７］、－ＯＳ（Ｏ）↓［ｐ］ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＳＳ（Ｏ）↓［ｐ］ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＮＲ↓［７］Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＯＳ（Ｏ）↓［ｐ］ＯＲ↓［７］、－ＳＳ（Ｏ）↓［ｐ］ＯＲ↓［７］、－ＮＲ↓［７］Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ＯＲ↓［７］、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ↓［７］、－ＳＣ（Ｓ）Ｒ↓［７］、－ＮＲ↓［７］Ｃ（Ｓ）Ｒ↓［７］、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ↓［７］、－ＳＣ（Ｓ）ＯＲ↓［７］、－ＮＲ↓［７］Ｃ（Ｓ）ＯＲ↓［７］、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＳＣ（Ｓ）ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＮＲ↓［７］Ｃ（Ｓ）ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、－ＯＣ（ＮＲ↓［８］）Ｒ↓［７］、－ＳＣ（ＮＲ↓［８］）Ｒ↓［７］、－Ｎ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：英伟文，D詹姆斯，章世杰，T普热沃洛卡，J蔡，DU琴玛纳曼达，CW李，E科斯提克，HP恩格，K弗里，杜镇建，J巴尔索姆，
申请(专利权)人：SYNTA医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]