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高纯度和/或高含量青霉素纳盐固体粉末及其制备方法技术

技术编号:1508249 阅读:223 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及高纯度和/或高含量的青霉素钠盐固体粉末,含它们的药物组合物及其制备方法。其中所述青霉素钠盐举例讲有:替卡西林和羧苄青霉素的钠盐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及高纯度和/或高含量的青霉素钠盐固体粉末,含它们的药物组合物及其制备方法。其中所述青霉素钠盐举例讲有替卡西林和羧苄青霉素的钠盐。
技术介绍
替卡西林和羧苄青霉素为广谱半合成青霉素类抗生素,属羧基青霉素,如式I所示,其中Ar为噻吩-3-基(替卡西林)或苯基(羧苄青霉素)。在临床上主要将其二钠盐(式II,Ar为噻吩-3-基或苯基)与β-内酰胺酶抑制剂,如克拉维酸钾,制成复方制剂,用于多种细菌感染的治疗。 式II 式I目前式II化合物的固体粉末的制备是将式I化合物在水溶液中转化成式II化合物后再采用冻干的方法制得(US Patent 4,066,664),主要因为式II化合物水溶性很大,对热比较敏感,容易分解,难以用常规的制备β-内酰胺类抗生素钠盐固体的溶剂法制备。采用冻干方法通常会因为在转化时水溶液中杂质难以被除去,冷冻干燥后所有的杂质连同产品一起被析出,造成了冻干粉中杂质多、纯度比较低,影响产品的质量。目前市场上采用冻干法生产的替卡西林二钠盐冻干粉的含量一般在90%,纯度93%左右。
技术实现思路
本专利技术的目的获得高纯度和/或高含量的式II化合物固体(粉末),从而为药品的安全使用提供更好的保证。本专利技术人经努力现已完成本专利技术。本专利技术第一方面涉及含量至少97%的式II化合物固体粉末, 式II其中Ar为噻吩-3-基或苯基。本专利技术再一方面涉及纯度至少98%的式II化合物固体粉末, 式II其中Ar为噻吩-3-基或苯基。本专利技术还涉及一种药物组合物,其包括含量至少97%和/或纯度至少98%的式II化合物固体粉末,及药用载体或赋形剂。本专利技术进一步涉及含量至少97%和/或纯度至少98%的式II化合物固体粉末的制备方法,其包括a)将式II化合物的水溶液滴加到如醇类有机溶剂或酮类有机溶剂中,使析出固体,过滤并真空干燥即得到式II化合物的固体;或b)在式I化合物的脂溶性有机溶剂如酯或醚的溶液中,加入少量的水、醇或酮类有机溶剂和含钠的盐或氢氧化物,使式I化合物转化成式II化合物钠盐并析出,通过过滤和真空干燥得到式II化合物固体。该方法的优点是溶剂用量少,工艺操作比较简便。本专利技术还涉及含量至少97%和/或纯度至少98%的式II化合物固体单独或与β-内酰胺酶抑制剂一起在制备抗生素药物中用途。根据本专利技术,本专利技术制备方法a)中所用的有机溶剂为可与水混溶的醇类溶剂和酮类溶剂,例如乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮等,优选异丙醇和丙酮,更优选异丙醇;b)中所用醇类溶剂,包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇,酮类溶剂包括丙酮、丁酮与酯类溶剂或醚类溶剂的混合,脂溶性有机溶剂举例讲如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯,乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等。b)溶剂中的醇优选甲醇、乙醇、异丙醇;酯类优选乙酸乙酯;醚类优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃。根据本专利技术,本专利技术制备方法中所用的含钠的盐包括含钠的无机盐或有机盐,举例讲如,碳酸钠、碳酸氢钠、异辛酸钠等;所用的含钠的氢氧化物举例讲,如氢氧化钠。优选碳酸氢钠和碳酸钠。根据本专利技术,本专利技术式II化合物在式II化合物固体粉末中含量至少为97%(重量%),例如97.1%,97.5%,97.2%,98.1%,98.2%,98.5%,98.8%,99.0%。根据本专利技术,本专利技术式II化合物在式II化合物固体粉末中纯度至少为98%(重量%),例如98.03%,98.80%,98.96%,99.21%,99.25%,99.57%,99.68%,99.82%。本专利技术中所用式I化合物可用本领域已知方法制备,如US4,066,664中的。根据本专利技术,本专利技术药物组合物中还可含有β-内酰胺酶抑制剂,如克拉维酸钾,以用于治疗各种感染疾病的治疗。或者将本专利技术高含量和/或高纯度式II化合物固体粉末与β-内酰胺抑制剂联用。具体实施方案下面的实施例仅用于进一步说明本专利技术,但不意味对本专利技术的任何限制。实施例1 含量98.7%且纯度99.68%的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林(式I,Ar为噻吩-3-基)0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入2mL水,5-10℃加碳酸氢钠调pH至6.5,分出水层。将水层缓慢滴加到100mL异丙醇中,抽滤,少量异丙醇洗滤饼,真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体7.9g,收率93%。纯度99.68%(HPLC),含量98.7%。实施例2 含量98.5%且纯度99.25%的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入2mL水,5-10℃加碳酸钠调pH至6.5,分出水层。将水层缓慢滴加到100mL叔丁醇中,抽滤,少量叔丁醇洗滤饼,真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体,纯度99.25%,含量98.5%。实施例3 含量99.0%且纯度99.82%的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的乙醚溶液中加入2mL水,5-10℃加碳酸氢钠调pH至6.5,分出水层。将水层缓慢滴加到500mL丙酮中,抽滤,少量丙酮洗滤饼,真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体,纯度99.82%,含量99.0%。实施例4 含量98.8%且纯度99.22%的羧苄西林二钠固体粉末的制备在含有羧苄西林(式I,Ar为苯基)0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入2mL水,5-10℃加碳酸氢钠调pH至6.5,分出水层。将水层缓慢滴加到100mL异丙醇中,抽滤,少量异丙醇洗滤饼,真空干燥得羧苄西林二钠白色粉末状固体8.1g,收率95%。纯度99.22%(HPLC),含量98.8%。实施例5 含量98.2%且纯度99.54%的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入0.5mL水,5mL异丙醇,5-10℃加入计算量的碳酸氢钠,搅拌至析出大量固体,加入50mL异丙醇。抽滤,少量异丙醇洗滤饼,真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体7.7g,收率90%。纯度99.54%,含量98.2%。实施例6 含量97.5%且纯度99.57%的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入0.5mL水,5mL无水乙醇,5-10℃加入计算量的碳酸氢钠,搅拌至析出大量固体,加入40mL无水乙醇,抽滤,真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体7.1g,收率83%。纯度99.57%,含量97.5%。实施例7 含量98.1%且纯度98.80%的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入0.2mL水,5mL甲醇,5-10℃加入计算量的碳酸钠,搅拌至析出大量固体,加入40mL无水乙醇。抽滤,真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体,纯度98.80%,含量98.1%。实施例8 含量97.2%且纯度98.96%的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的甲基叔丁基醚溶液中加入0.5mL水,5mL丙酮,5-10℃加入计算量的异辛酸钠,搅拌至析出大量固体,加入50mL丙酮。抽滤,少量丙酮洗滤饼,真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体纯度98.96%,含量97.2%。实施例9含量97.3%且纯度98.35%的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林本文档来自技高网...

【技术保护点】
在式Ⅱ化合物固体粉末中含量至少为97%和/或纯度至少为98%的式Ⅱ化合物,***式Ⅱ其中Ar为噻吩-3-基或苯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:马启明
申请(专利权)人:马启明
类型:发明
国别省市:86[中国|杭州]

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