氘代核苷衍生物的结晶制造技术

本发明专利技术属于药物结晶领域，涉及氘代核苷衍生物的结晶，具体涉及如式5所示的氘代索非布韦的结晶。所述结晶不仅纯度高，而且稳定性好，满足药物制备、生产的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物结晶领域，涉及氘代核苷衍生物的结晶，具体涉及氘代索非布韦的结晶。
技术介绍
吉利德在收购法莫赛特后，开发并上市了索非布韦(sofosbuvir)，2013年12月，FDA批准索非布韦作为联合抗病毒治疗方案的一部分治疗丙肝病毒感染；2014年1月，EC批准索非布韦联合其它抗病毒药物(利巴韦林和聚乙二醇化干扰素α)治疗基因型1-6慢性HCV感染。索非布韦的治疗周期较长，通常需要12周-24周的疗程，治疗费用极其昂贵，目前全球仅有极少数患者能够承受该治疗并获益，故仍需治疗丙肝感染的化合物。中国专利申请CN201410335039.9提供了一类氘代的核苷衍生物，其中实施例2制备的化合物5除了具有与索非布韦类似的体外细胞毒性和抗丙肝病毒活性外，其药代动力学参数更是显著优于索非布韦，有望降低临床的使用剂量，从而降低成本以让更多患者受益。药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、吸湿性、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较它们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质做出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究，因此本专利技术提供的式5化合物的多晶型物在药物的制造及其它应用中有商业价值。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供一种如式5所示化合物的Ⅰ型结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ度数约为6.87、7.31、20.90处有衍射峰；典型地在2θ度数约为4.99、6.87、7.31、9.49、18.14、20.90处有衍射峰；进一步典型地在2θ度数约为4.78、4.99、6.60、6.87、7.31、8.22、8.84、9.49、18.14、20.64、20.90、21.97、23.49处有衍射峰。使用Cu-Kα辐射，Ⅰ型结晶的典型的XRD的谱图具有如下特征：编号2θ(度)相对强度(％)14.783.924.9911.936.602.146.8743.357.31100.068.224.278.845.889.4913.7918.1411.91020.645.91120.9050.41221.976.31323.494.1在本专利技术的一个实施方案中，Ⅰ型结晶具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。在本专利技术的一个实施方案中，Ⅰ型结晶具有基本上如图2所示的DSC图谱。再一方面，本专利技术提供一种Ⅰ型结晶的制备方法，包括：a)将无定形的索非布韦用二氯甲烷溶解；b)从二氯甲烷中分离出Ⅰ型结晶。其中步骤a)中二氯甲烷的量以能完全溶解索非布韦为宜。视需要，可进行搅拌析晶或静置析晶。在本专利技术的一个具体实施方案中，在室温下静置析晶两天。视需要，亦可加入少量Ⅰ型结晶的晶种进行析晶。步骤b)中分离得到结晶后，可进一步干燥。在本专利技术的一个实施方案中，在50-60℃进行真空干燥，干燥时间优选为6-10小时。另一方面，本专利技术提供一种如式5所示化合物的Ⅱ型结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射(XRD)图谱中，在2θ度数约为6.11、8.21、10.39、12.71、20.85处有衍射峰；典型地在2θ度数约为6.11、8.21、10.39、10.87、12.19、12.71、13.76、14.11、16.85、17.19、17.70、17.98、18.83、19.39、19.81、20.14、20.85处有衍射峰；进一步典型地在2θ度数约为6.11、8.21、10.39、10.87、12.19、12.71、13.76、14.11、15.90、16.85、17.19、17.70、17.98、18.83、19.39、19.81、20.14、20.85、21.84、25.55、26.96、27.74、28.13处有衍射峰。使用Cu-Kα辐射，Ⅱ型结晶的典型的XRD的谱图具有如下特征：编号2θ(度)相对强度(％)16.1196.528.21100310.3955.1410.8714.9512.1914.5612.7155.2713.7614.6814.1114.9915.904.21016.8510.81117.1913.61217.7028.41317.9821.61418.8325.81519.3916.11619.8125.61720.1436.31820.8567.51921.8415.12025.5510.52126.9610.02227.745.32328.1312.9在本专利技术的一个实施方案中，Ⅱ型结晶具有基本上如图3所示的粉末X-射线衍射图谱。在本专利技术的一个实施方案中，Ⅱ型结晶具有基本上如图4所示的DSC图谱。再一方面，本专利技术提供一种Ⅱ型结晶的制备方法，包括：a)将无定形的索非布韦用乙酸乙酯溶解；b)从乙酸乙酯中分离出Ⅱ型结晶。其中步骤a)中乙酸乙酯的量以能完全溶解索非布韦为宜。视需要，可进行搅拌析晶或静置析晶。在本专利技术的一个具体实施方案中，搅拌析晶3小时。步骤b)中分离得到结晶后，可进一步干燥。在本专利技术的一个实施方案中，在50-60℃进行真空干燥，干燥时间优选为6-10小时。需要说明的是，在XRD中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长(对于Cu-Ka，)，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的2θ角误差一般在±2％之内，例如由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可能移动；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至几条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。又一方面，本专利技术提供上述Ⅰ型结晶或Ⅱ型结晶的结晶组合物。其中Ⅰ型结晶的结晶组合物是指，组合物中Ⅰ型结晶占组合物重量的50％以上，优选在80％以上，更优选在90％以上，最优选在95％以上，该组合物中可含有少量本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式5所示化合物的结晶，使用Cu‑Kα辐射，其在X‑射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为6.87、7.31、20.90处有衍射峰，

【技术特征摘要】
1.如式5所示化合物的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为6.87、7.31、20.90处有衍射峰，2.权利要求1的结晶，在2θ度数约为4.99、6.87、7.31、9.49、18.14、20.90处有衍射峰。3.权利要求1的结晶，在2θ度数约为4.78、4.99、6.60、6.87、7.31、8.22、8.84、9.49、18.14、20.64、20.90、21.97、23.49处有衍射峰。4.权利要求1的结晶，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。5.如式5所示化合物的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线粉末衍射图谱中，在2θ度数约为6.11、8.21、10.39、12.71、20.85处有衍射峰，6.权利要求5的结晶，在2θ度数约为6.11、8.21、10.39、10.87、12.19、12.71、13.76、14.11、16.85、17.19、17.70、17.98、18.83、19.39、19.81...

【专利技术属性】
技术研发人员：张寅生，敖汪伟，林志强，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32