制备N-(3,5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷亚磺酰氨基-二苯并[B,D]呋喃-1-甲酰制造技术

本发明专利技术涉及制备Ｎ－（３，５－二氯代吡啶－４－基）－４－二氟甲氧基－８－甲烷亚磺酰氨基－二苯并［ｂ，ｄ］呋喃－１－甲酰胺及其药学上可接受的盐（例如钠盐）的方法，还涉及用于合成前述化合物的新的中间体化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5－二氯代吡啶－4－基)－4－二氟甲氧基－8－甲烷亚磺酰氨基－二苯并[b ...的制作方法
本专利技术涉及制备N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷亚磺酰氨基-二苯并呋喃-1-甲酰胺及其药学上可接受的盐(例如其钠盐)的方法和在合成前述化合物中所采用的新的中间体化合物。
技术介绍
尽管世界上多个研究组织正致力于发现高选择性PDE-4同工酶抑制剂，但到目前为止只取得了有限的进步。许多化合物对PDE-4具有抑制性。SmithKline Beecham的“Ariflo”、Byk Gulden的罗氟司特和Bayer的Bay-19-8004已经到达人类临床试验的高级阶段。其它具有有效PDE-4抑制剂活性的化合物包括Celltech的CDP-840、Schering Plough的D-4418、Pfizer的5CP-220,629、Parke Davis的PD-168787和Wyeth的非明司特。然而，最近由于疗效和副作用的问题，Ariflo、CDP-840和Bay-19-8004停止了作为哮喘治疗的临床试验。D-4418和5CP-220,629不久前开始进行第一阶段的临床试验。国际公开号WO 2004/089940公开了杂环PDE-4抑制剂，N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷亚磺酰氨基-二苯并-呋喃-1-甲酰胺及其药学上可接受的盐，用于治疗某些过敏性和炎性疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。但是，人们仍然需要开发N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷亚磺酰氨基-二苯并呋喃-1-甲酰胺及其药学上可接受的盐的其它制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供了制备N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷亚磺酰氨基-二苯并呋喃-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐(例如钠盐)的新方法。本专利技术的一个方面为制备4-环戊氧基-3-(4’-硝基-3’-溴苯氧基)-苯甲醛(C)的方法，通过使4-环戊氧基-3-羟基-苯甲醛(B)与3-溴-4-氟硝基苯(B1)反应进行， 该反应优选在碱性卤化物(例如氟化钾)存在下进行。反应也优选在极性非质子溶剂中进行。本专利技术另一方面为制备4-环戊氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并-呋喃(D)的方法，通过使4-环戊氧基-3-(4’-硝基-3’-溴-苯氧基)-苯甲醛(C)环化进行。 苯甲醛(C)可以如本文中所讨论的方法使化合物(B)和(B1)反应制备。环化反应优选在乙酸钯存在下进行。用于反应的适当的溶剂为二甲基甲酰胺。本专利技术另一方面为制备式(E-I)化合物的方法 其中R1为氢原子，PG为醛保护基团，该方法通过采用醛保护基团保护4-羟基-8-硝基-1-甲酰基二苯并呋喃(E)进行。 二苯并呋喃(E)可以通过本文所述的任何方法制备。本专利技术另一方面为制备式(E-Ib)化合物的方法， 其中R1为取代的或未取代的C1-C6烷基，PG为醛保护基团，该方法通过使式(E-I)化合物烷基化进行， 其中R1为氢，PG如上文所定义。二苯并呋喃(E-I)可以通过本文所述的任何方法制备。本专利技术另一方面为制备式(E-Ia)化合物的方法， 其中R为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基团或者取代的或未取代的杂环基烷基，且R1为氢，该方法通过使4-羟基-8-硝基-1-甲酰基二苯并呋喃(E) 与式R-NH2的胺反应进行，其中R如上文所定义。二苯并呋喃(E)可以通过本文所述的任何方法制备。本专利技术另一方面为制备式(E-Ic)化合物的方法， 其中R为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基团或者取代的或未取代的杂环基烷基，且R1为取代的或未取代的C1-6烷基，该方法通过使通式(E-Ia)化合物进行环化反应进行， 其中R1为氢，R如上文所定义。二苯并呋喃(E-Ia)可以通过本文所述的任何方法制备。本专利技术另一方面为制备1-{甲基}-8-硝基-二苯并呋喃-4-醇(E1)的方法， 通过使4-羟基-8-硝基-1-甲酰基二苯并呋喃(E) 与4-甲基苯胺(对-甲基苯胺)反应进行。本专利技术另一方面为制备1-{甲基}-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并呋喃(E2)的方法， 通过使4-羟基-8-硝基-1-甲酰基二苯并呋喃(E1) 与CHClF2反应进行。本专利技术另一方面为制备4-二氟甲氧基-8-硝基二苯并呋喃甲酸对-硝基苯基酯(H)的方法，通过使4-二氟-甲氧基-8-硝基-二苯并呋喃甲酸(G)与对-硝基苯酚(G1)反应进行， 优选，反应在亚硫酰氯存在下和/或在适当的溶剂中进行。本专利技术另一方面为制备N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基二苯并呋喃-1-甲酰胺(I)的方法，通过使4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并呋喃甲酸对-硝基苯基酯(H)与4-氨基-3，5-二氯代吡啶基(H1)反应进行， (H)(H1). 优选，反应在碱(例如氢化钠)存在下和/或在适当的溶剂中进行。通过本文中所述方法，任何前面所述方法中形成的中间体可以转化为N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷亚磺酰氨基-二苯并呋喃-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐，例如钠盐。本专利技术另一方面为N-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷亚磺酰氨基-二苯并呋喃-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐，通过本专利技术的任何方法进行制备。本专利技术另一方面为下列新的中间体化合物及其盐(i)4-环戊氧基-3-(4’-硝基-2’-溴苯氧基)-苯甲醛(C)，(ii)下式化合物 其中R1为氢，且PG为醛保护基团，(iii)下式化合物 其中R1为取代的或未取代的C1-6烷基，且PG为醛保护基团，(iv)下式化合物 其中R为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的杂环基烷基，且R1为氢，(v)下式化合物 其中R为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环基团、取代的或未取代的杂环基烷基，且R1为取代的或未取代的C1-6烷基，(vi)1-{甲基}-8-硝基-二苯并呋喃-4-醇(E1)， (vii)1-{甲基}-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并呋喃(E2)， (viii)4-二氟甲氧基-8-硝基二苯并呋喃甲酸对-硝基苯基酯(H) 优选的中间体化合物包括中间体(iii)(化合物E-Ia)，其中R为取代的或未取代的芳基。另外优选其中R为4-甲基苯基的本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备４－环戊氧基－３－（４’－硝基－３’－溴苯氧基）－苯甲醛（Ｃ）的方法，该方法包括下列步骤：使４－环戊氧基－３－羟基－苯甲醛（Ｂ）与３－溴－４－氟硝基苯（Ｂ↑［１］）反应，＊＊＊得到４－环戊氧基－３－（４’－硝基－２’－溴苯氧基）－苯甲醛（Ｃ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B高普兰，LA加拉特，B钱德拉塞卡拉，BG皮莱，
申请(专利权)人：格兰马克药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]