哌啶衍生物、含所述哌啶衍生物的药物组合物和制备方法技术

本发明专利技术提供了含新分子的药物组合物，所述新分子可抑制乙酰胆碱酯酶，因此可用于治疗胆碱能传递相关病状例如记忆相关病症、神经变性病症如阿尔茨海默病、重症肌无力或者治疗由化学药剂的中枢作用所致的中毒；本发明专利技术还记载了所述组合物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含从美丽决明(Cassia spectabilis(sin.C.excelsa，美洲槐(Senna spectabilis)))中分离出来的新物质及其半合成衍生物的药物组合物。具体而言，源于本专利技术的组合物表现出乙酰胆碱酯酶抑制作用，因此可用于治疗记忆相关的病症和神经变性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病。本专利技术还涉及获得所述化合物的方法。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种具有重大社会经济影响的神经变性疾病，它是65岁以上患痴呆人群总数的约50-60％的患病原因(Francis，P.T.；Palmer，A.M.；Snape，M.；Wilcock，G.K.；J.Neurol NeurosurgPsychiatry 1999，66，137)。AD侵染了约1.5％的65-69岁人群，21％的85-86岁人群和39％的90岁或以上人群，侵染了全世界约一千五百万人。由于AD患者半数为卫生医疗机构中的住院病人而且剩余的一半患者在家接受家人、亲戚和朋友的护理治疗，因此该病由于对患者、家庭、对卫生系统及对整个社会产生巨大影响而被认为是主要的健康问题之一。由于治疗昂贵而且患者逐渐失去运动和认知功能——甚至达到不能认出近亲的程度，因此AD患者的护理治疗常给所涉及的家庭带来巨大的感情、心理和经济压力。科学家们估计约400万人患有AD而且每5年65岁以上人群的AD发病率加倍。此外，在高度工业化的国家，65岁以上的人群为人口中增长最多的部分之一，到2050年可能达到至少1900万。估计该人群中的一半会患上某些形式的AD。最初由德国病理学家Alois Alzheimer于1907年记载的精神运动功能和认知功能的渐进性退化过程，从第一个症状出现至死亡会持续约8.5至10年。与高级功能相关的脑区域——特别是新皮质区和海马区——最易受到由AD所致的生物化学改变的危害(Francis，P.T.；Palmer，A.M.；Shape，M.；Wilcock，G.K.；J.Neurol NeurosurgPsychiatry 1999，66，137；Michaelis，M.L.；J.Pharm.Exper.Ther.2003，304，897；Gooch，M.D.；Stennett，D.J.；Am.J.Health Syst.Pharm.1996，53，1545)。β-淀粉样肽(源于淀粉样蛋白质前体-APP)在衰老的血小板中的细胞外沉积和细胞内神经原纤维的无规则形成(含微管相关蛋白的异常磷酸化形式-TAU)(Gooch，M.D.；Stennett，D.J.；Am.J.HealthSyst.Pharm.1996，53，1545；Francis，P.T.；Palmer，A.M.；Snape，M.；Wilcock，G.K.；J.Neurol Neurosurg Psychiatry1999，66，137)是导致AD发生的最明显原因。该过程导致了神经元功能的丧失和突触损伤，和随后的记忆、运动协调和推理能力的损害，以及认知能力的丧失和痴呆。在细胞水平上，AD除与其它神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和较低水平的P物质有关外，还与乙酰胆碱(ACh)在突触过程中的减少有关，减少了皮质胆碱能神经传递(Rufani，M.；Filocamo，L.；Lappa，S.；Maggi，A.；Drugs in the Future 1997，22，397；Tabarrini，O.；Cecchetti，V.；Temperini，A.；Filipponi，E.；Lamperti，M.G.；Fravolini，A.；Bioorg.and Med.Chem.2001，9，2921)。最近研究证实了烟碱型ACh受体和毒蕈碱(M2)型ACh受体数目减少，它们大多数存在于突触前胆碱能末端，并且突触后保留有毒蕈碱型(M1和M2)受体(Francis，P.T.；Palmer，A.M.；Snape，M.；Wilcock，G.K.；J.Neurol Neurosurg Psychia try 1999，66，137)。乙酰胆碱由乙酰辅酶A(乙酰coA)和胆碱在乙酰胆碱转移酶的作用下生物合成，该酶将乙酰基转移到胆碱，重新生成辅酶-A。该神经递质存在于脑和神经肌肉接头中，构成了副交感神经系统的一部分。平滑肌的收缩、血管扩张和心搏的控制为ACh的直接作用；在脑中，它参与了突触过程并且与运动控制、记忆和认知有关。乙酰胆碱在突触间隙中的活性和持久性由乙酰胆碱酯酶(AChE)催化的水解作用调节，水解作用使其前体即胆碱再生。AChE的水解过程的活性位点由丝氨酸(SER 200)、组氨酸(HIS 440)和谷氨酸(GLU 327)的催化性三联体构成。AChE水解机制按下述过程进行丝氨酸亲核攻击ACh的羰基碳，产生通过氢键稳定的四平面(tetraedric)中间体，生成游离的胆碱和乙酰化的丝氨酸。最后，通过水使丝氨酸乙酰基团水解来恢复酶位点。胆碱能假说的基础与药物能够通过增强中枢胆碱能功能来改善认知以及可能改善疾病所致的某些行为效应的能力相关联。有许多可选的方法可用来弥补胆碱能缺乏，其中大多数关注于ACh前体(胆碱或卵磷脂)的取代。然而，这些药剂并没有提高中枢胆碱能的活性(Francis，P.T.；Palmer，A.M.；Snape，M.；Wilcock，G.K.；J.Neurol NeurosurgPsychiatry 1999，66，137)。其它研究工作对使用胆碱酯酶抑制剂(ChE)如毒扁豆碱(phisostigmine)来减少ACh水解进行了研究。最近，已对涉及毒蕈碱受体(M1)的特异性激动剂和烟碱或毒蕈碱拮抗剂(M2)的治疗方法进行了探索(Francis，P.T.；Palmer，A.M.；Snape，M.；Wilcock，G.K.；J.Neurol Neurosurg Psychiatry 1999，66，137；Gooch，M.D.；Stennett，D.J.；Am.J.Health Syst.Pharm.1996，53，1545)。对AD的进展过程和分子病理学的进一步了解表明AChE抑制剂的使用可能是最有效的AD治疗方法(Francis，P.T.；Palmer，A.M.；Snape，M.；Wilcock，G.K.；J.Neurol Neurosurg Psychiatry 1999，66，137；Rufani，M.；Filocamo，L.；Lappa，S.；Maggi，A.；Drugs in the Future1997，22，397；Tabarrini，O.；Cecchetii，V.；Temperini，A.；Filipponi，E.；Lamperti，M.G.；Fravolini，A.；Bioorg.and Med.Chem.2001，9，2921；Maelicke，A.；Schrattenholz，A.；Samochocki，M.；Radina，M.；Albuquerque，E.X.；Behavioural Brain Res.2000，113，199；Quik，M.；Jeyarasasingam，G.；Eur.J.Pharmacol.2000，3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种乙酰胆碱酯酶抑制剂－－哌啶衍生物和／或其异构形式，其特征在于所述化合物具有通式（Ⅰ）：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　ｎ等于２至１６的整数　　　　Ｒ↓［１］为氢、酰基、烷基、烷氧基、环烷基；呋喃基、硫代苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、喹唑啉基、异喹啉基或者苯基－Ｗ；　　　　其中Ｗ为氢、邻－烷基、邻－环烷基、邻－烷氧基、邻－环烷氧基、邻－硫氧基、邻－芳氧基、邻－砜、邻－硫醚、邻－亚砜、邻－磺酸酯／盐、邻－磺酰胺、邻－氨基、邻－酰氨基、邻－卤代、邻－烷氧羰基、邻－硫代烷氧羰基、邻－三卤代烷、邻－氰基、邻－硝基、间－烷基、间－环烷基、间－烷氧基、间－环烷氧基、间－硫氧基、间－芳氧基、间－砜、间－硫醚、间－亚砜、间－磺酸酯／盐、间－磺酰胺、间－氨基、间－酰氨基、间－卤代、间－烷氧羰基、间－硫代烷氧羰基、间－三卤代烷、间－氰基、间－硝基、对－烷基、对－环烷基、对－烷氧基、对－环烷氧基、对－硫氧基、对－芳氧基、对－砜、对－硫醚、对－亚砜、对－磺酸酯／盐、对－磺酰胺、对－氨基、对－酰氨基、对－卤代、对－烷氧羰基、对－硫代烷氧羰基、对－三卤代烷、对－氰基或对－硝基；　　　　或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：C小维埃加斯，VS博尔赞尼，EJ德拉瑟达巴雷伊洛，NG卡斯特罗，MCM扬，MS洛查，
申请(专利权)人：里约热内卢联邦大学，圣保罗州立大学，
类型：发明
国别省市：BR[巴西]