依托度酸甲酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备吲哚类非甾体消炎镇痛药依托度酸化合物的一种中间体依托度酸甲酯化合物的制备新工艺。是由７－乙基色氨醇与３－氧代戊酸甲酯反应，其特征是：反应溶剂采用Ｃ↓［１］～Ｃ↓［２］的低级醇和苯类化合物组成的混合溶剂，反应是在酸的催化作用下进行，反应结束后，将酸层分出，有机相用碱水中和、浓缩、重结晶制得。该工艺稳定，收率高，质量好，转化率几乎达到１００％。操作简单，反应步骤少，母液可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备吲哚类非甾体消炎镇痛药依托度酸的一种中间体依托度酸甲酯的制备新工艺。
技术介绍
依托度酸，其化学名称为1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并吲哚-1-乙酸(1，8-Diethyl-1，3，4，9-tetrahydropyranoindol-1-aceticacid)，用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及术后疼痛，镇痛作用较强。依托度酸甲酯(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并吲哚-1-乙酸甲酯)是合成依托度酸的重要中间体，它一般可以由7-乙基色氨醇与3-氧代戊酸甲酯制得(见US6,006,741)其反应如下 原工艺是将溶有7-乙基色氨醇和3-氧代戊酸甲酯的甲苯中，滴加20％的氯化氢异丁醇溶液。反应结束后，混合物倾入10％的碳酸氢钠水溶液中，分层，水相用甲苯萃取，减压蒸馏，甲醇重结晶，再经过滤、洗涤、干燥即得，产品外观差，收率最高为78％。此工艺首先制备氯化氢的异丁醇溶液，操作复杂，由于反应结束后，将混合物直接倾入碳酸氢钠水溶液中，所得产品质量差，收率低，且后处理三废多，生产成本高，不符合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种改进的，收率高，质量好，三废少，生产成本低，适合工业化生产。本专利技术，由7-乙基色氨醇与3-氧代戊酸甲酯反应制得，其特征是反应溶剂采用C1～C2的低级醇和苯类化合物组成的混合溶剂，反应是在酸的催化作用下进行，反应结束后，将酸层分出，有机相用碱水中和、浓缩、重结晶制得。本专利技术由7-乙基色氨醇，在混合溶媒存在下，浓硫酸或发烟硫酸催化下，与3-氧代戊酸甲酯反应，其反应如下 (式中R、R1＝-H或-CH3；R2＝-CH3或-C2H5)其中，反应时的摩尔比是7-乙基色氨醇∶3-氧代戊酸甲酯∶酸＝1∶(1～2)∶(2～5)，最好是1∶(1.2～1.5)∶(3～4)。酸是指浓硫酸或发烟硫酸，首选浓硫酸。混合溶剂由C1～C2的低级醇和苯类化合物组成，低级醇为甲醇或乙醇，苯类化合物为苯、甲苯或二甲苯。低级醇和苯类化合物的体积比为1∶(1～10)，最好是1∶(3～5)。最好的溶剂是甲醇与甲苯的混合物。反应温度是-5～20℃，最好是-5～0℃。本专利技术的优点是该工艺稳定，反应条件温和，易于控制，所得产品纯度高，收率高，可达98％以上，转化率几乎达到100％。后处理简便，三废少，母液可连续使用，生产成本低，适合工业化生产。具体实施例方式实施例1步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，360毫升苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加86克浓硫酸，保持0～-5℃搅拌反应1小时。步骤B反应毕，静止分层，将酸层分出，酸相用甲苯萃取一次，合并有机相，用碳酸钠水溶液中和。有机相减压蒸馏至干。用甲醇重结晶得88克(收率99.55％)依托度酸甲酯。Mp＝129.5～131℃实施例2步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，480毫升甲苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加86克浓硫酸，保持0～-5℃搅拌反应1小时。步骤B同实施例1步骤B。实施例3步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，600毫升二甲苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加86克浓硫酸，保持0～10℃搅拌反应1小时。步骤B同实施例1步骤B。实施例4步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，360毫升甲苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加115克浓硫酸，保持0～-5℃搅拌反应1小时。步骤B同实施例1步骤B，得88.3克(收率99.87％)依托度酸甲酯。Mp＝130～131℃实施例5步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，480毫升甲苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加115克浓硫酸，保持0～-5℃搅拌反应1小时。步骤B同实施例1步骤B。实施例6步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，600毫升甲苯和45.8克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加115克浓硫酸，保持10～20℃搅拌反应1小时。步骤B同实施例1步骤B。实施例7步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，360毫升甲苯和57.2克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加86克浓硫酸，保持0～-5℃搅拌反应1小时。步骤B同实施例1步骤B。实施例8 步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，480毫升甲苯和57.2克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加86克浓硫酸，保持0～-5℃搅拌反应1小时。步骤B同实施例1步骤B。实施例9步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，600毫升甲苯和57.2克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加86克浓硫酸，保持0～-5℃搅拌反应1小时。步骤B同实施例1步骤B。实施例10步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，360毫升甲苯和57.2克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加115克浓硫酸，保持0～-5℃搅拌反应1小时。步骤B同实施例1步骤B，得88.3克(收率99.87％)依托度酸甲酯。Mp＝130～131℃实施例11步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，480毫升甲苯和57.2克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加115克浓硫酸，保持0～-5℃搅拌反应1小时。步骤B同实施例1步骤B。实施例12步骤A在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，600毫升甲苯和57.2克3-氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加115克浓硫酸，保持0～-5℃搅拌反应1小时。步骤B同实施例1步骤B。权利要求1.一种，由7-乙基色氨醇与3-氧代戊酸甲酯反应制得，其特征是反应溶剂采用C1～C2的低级醇和苯类化合物组成的混合溶剂，反应是在酸的催化作本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依托度酸甲酯的制备方法，由７－乙基色氨醇与３－氧代戊酸甲酯反应制得，其特征是：反应溶剂采用Ｃ↓［１］～Ｃ↓［２］的低级醇和苯类化合物组成的混合溶剂，反应是在酸的催化作用下进行，反应结束后，将酸层分出，有机相用碱水中和、浓缩、重结晶制得。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱连博，王冲，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]