吲唑、苯并异噁唑和苯并异噻唑及其作为雌激素药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物：其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｘ、Ｙ和Ａ如说明书所定义。该化合物是雌激素受体的调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有雌激素受体亲合力的非甾体化合物。更具体地说，本专利技术涉及作为雌激素受体亚型调节剂和/或选择性雌激素受体调节剂(SERM)的吲唑、苯并异噁唑和苯并异噻唑化合物。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物、和这些化合物在治疗雌激素相关疾病中的用途。
技术介绍
在人一生的生殖年龄结束时，常常伴随有不舒服和破坏性症状，其中最常见的是热潮红。更年期或绝经前期是正常排卵周期为停经所代替的期间。不规则的月经周期是这一时期的标志。周期长度开始增加，并且排卵和生育力降低。一般将绝经期定义为卵巢丧失活性之后的时间，此时月经永久性停止。此外，雌激素涉及到各种其它生理学过程，例如免疫反应的调节和癌症(乳房，子宫内膜，结肠，前列腺)的发展。已经证明，ERα与一些疾病，例如乳腺癌和骨质疏松症有牵连。非常确实的是，在男性和女性两者中，雌激素在生殖、中枢性神经、骨骼和心血管系统的发育和动态平衡中起重要作用。迄今为止，已经在脑部发现了雌激素受体过剩，这涉及各种过程，例如情绪、体温调节、睡眠、对癫痫发作的敏感性、疼痛机理和认知功能(Toran-Allerand，Endocrinology，2004，145，1069-1074)。目前认为雌激素受体(ER)是一种具有两个已知不同亚型的核受体。最近发现了新的亚型ERβ(Mosselman等人，FEBS Letters，1996，392，49-53)，其不同于已知的ERα亚型(Green，Nature，1986，320，134-139)。这些亚型具有不同的生物学作用，并具有选择性和有效的临床用途(Harris H.A.，Endocrinology，2002，143，11，4172-4177)。ER亚型在配体-结合区域共享大约50％同一性(Kuiper等人，Endocrinology，1998，139(10)，4252-4263)，它们具有类似的雌二醇(E2)结合亲合力，并能杂化(hetero-)或均二聚(homodimerize)(Cowley，J Biol Chem，1997，272，19858-19862)，形成信号复合物(Kuiper等人，Endocrinology，1997，138(10)，863-870；Kuiper，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，5925-5930)。ERβ在许多组织中被强烈表达，组织包括前列腺上皮组织(Weihua Z，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2001，98，6330-6335)，交感神经节(Zoubina E.V.，J.Urol.，2003，169，382-385)，结肠(Witte D.，Hum.Pathol.，2001，32，940-944)，膀胱，卵巢的颗粒细胞(Nilsson S.，Physiol.Rev.，2001，81，1535-1565)，骨髓(ShimG.J.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2003，100，6694-6699)，乳房基质(Cunha G.R.，J.Mammary Gland Biol.Neoplasia，1997，2，393-402)，肺，肠，血管内皮，背部脊(dorsal)，脑部(Mitra S.W.，Endocrinology，2003，144，2055-2067，Krel W.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2001，98，12278-12282)。ERα在下列中表达乳房上皮组织(Palmieri C.，Endocr.Relat.Cancer，2002，9，1-13)，子宫，骨，卵巢鞘细胞(Couse J.，Endocr.Rev.，1999，20，358-417)，前列腺基质(Chu S.，Mol.Cell Endocrinol.，1997，132，195-199)，肝脏，睾丸。对于一种或其它亚型具有特异亲合力的化合物的发现，可以提供雌激素-相关疾病的选择性治疗，雌激素-相关疾病例如阿尔海默氏疾病，绝经疾病(例如热潮红，阴道干燥，萎缩症)，认知功能(例如焦虑，抑郁症，痴呆)，骨质疏松症，雌激素依赖性肿瘤(子宫，乳房，结肠或前列腺肿瘤)，良性前列腺肥大，膀胱控制，听觉障碍，中风，白血病，高血压症，肥胖症，肠应激综合征，或生殖方面，例如避孕或不孕。ERβ-选择性配体可能是治疗慢性肠炎和关节炎的治疗学有效的药物(Harris et coll.，Endocrinology，2003，144，4241-4249)。按照Warembourg M和Leroy D(Brain Res.，2004，26；55-66)，只在大鼠脊的中缝核内检测到了ERβ。相反，在隔膜和大细胞视上核、室旁核、弓形核和前乳头核(premammillary nuclei)中只看到ERα-免疫活性。这些观察结果给ER的两个亚型的独特神经解剖学模式提供了证据。在血清素细胞中，ERβ的定位显示了ERβ和含血清素性路径之间的连接。最终，Cyr M等人描述了(J Psychiatry Neurosci.，2002，27，12-27)选择性雌激素受体调节剂(SERM)例如雷洛昔芬对于5-HT2a受体的效果。总之，在精神分裂症、神经变性疾病例如阿尔海默氏病或帕金森氏病方面，所考虑的化合物似乎与开发ERβ调节剂有关。同样原因，ERβ调节剂作为神经保护、抗抑郁或抗焦虑剂应该是有价值的。然而，在各种组织中发现了充当配体活化转录因子的两种受体，并且它们的结合袋区域仅仅由两种氨基酸ERα中的Leu和Met，ERβ中的Met和Ile而不同。那些相似性可以解释为什么控制亚型α或β可以导致同样的药理学效果，就好象是热潮红现象的临床前模型中的情形。尽管ERα调节剂在大鼠临床前模型中降低了热潮红现象(Harris等人，Endocrinology，2002，143，4172-4177)，但选择性雌激素受体调节剂例如螺茚(spiroindene)化合物，其对于两个亚型都是亲合的，对热潮红具有同样的效果(Watanabe等人，J MedChem，2003，46，3961-3964)。还表明雌激素受体能以配体-依赖性和独立的方式抑制NFKB-介导的转录(Quaedackers，等人Endocrinology 2001，1421156-1166；Bhat，等人Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 1998，67233-240；Pelzer，等人Biochemical & Biophysical Research Communications 2001，2861153-7)。这些数据证明了选择性雌激素受体调节剂和NFKB之间的联系，其涉及细胞凋亡和免疫/炎症性的应答。已经有许多化合物被描述为雌激素受体激动剂或拮抗剂，因为它们分别具有类似的活性或阻断雌二醇的活性。这种激动剂化合物可以在绝经前女性中用作避孕药。在治疗乳腺癌过程中，拮抗剂广泛地用作治疗剂(Vogel，Anticancer Drugs，2003，14，265-273)，而激动剂在绝经后妇女中用于HRT(激素代替治疗)(Burkman，Mine本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物，或其酸加成盐或立体异构体，＊＊＊（Ⅰ）其中：－Ｒ↓［１］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，三氟甲基，－Ｎ＝ＣＲ↓［５］Ｒ↓［６］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［７］ Ｒ↓［８］，苯基，苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基或被饱和杂环基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，其中苯基是未取代的或被至少一个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，硝基，氰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基和三氟甲基；Ｒ↓［１］还可以是盐；－Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地是氢或羟基，卤素，硝基，氰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，三氟甲基，－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［ ８］，－ＣＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］，－ＣＯＲ↓［９］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［９］基团；Ｒ↓［２］还可以是苯基或饱和或不饱和的杂环，其中苯基是未取代的或被至少一个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，硝基，氰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基，三氟甲基和饱和杂环基；－Ｘ是Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］或ＮＲ↓［４］；－Ｒ↓［４］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，苯基，苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基 ，被饱和杂环基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，－ＣＯＲ↓［７］，－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］或－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］基团，其中苯基是未取代的或被至少一个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，硝基，氰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基，三氟甲基，苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基和苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基；－Ｙ是直接键，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，ＮＲ↓［４］，ＣＯ，－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］）↓［ｎ］－或－ Ｒ↓［１０］Ｃ＝ＣＲ↓［１１］－；－Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立地是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基；－Ｒ↓［９］是氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，苯基或饱和 或不饱和的杂环基，其中苯基是未取代的或被至少一个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，硝基，氰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝努瓦朗多特，让拉斐，葆拉邦内特，蒂里克勒克，伊戈尔杜克，埃里克杜兰蒂，弗朗科伊斯普西奥，杰奎琳希尔兹，克里斯琴布洛特，菲利普梅洛斯，
申请(专利权)人：特拉梅克斯实验室，
类型：发明
国别省市：MC[摩纳哥]