作为抗肥胖药剂的哌嗪基吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物及其药用盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｘ、Ｙ、Ｚ和ｍ如说明书和权利要求书中定义，还涉及包含这些化合物的药物组合物和它们的制备方法。所述化合物可用于治疗和／或预防与Ｈ３受体的调节有关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的-吡啶衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本专利技术的活性化合物可用于治疗肥胖症和其它病症。具体地，本专利技术涉及以下通式的化合物， 其中R为氢或者低级烷基；R1选自氢，低级烷基，C3-C7-链烯基，C3-C7-炔基，低级卤代烷基，低级羟烷基，低级烷氧基烷基，C3-C7-环烷基和低级C3-C7-环烷基烷基；X为N和Y为C，或者Y为N和X为C；m为0或者1；Z为C(O)或者SO2；R2选自低级烷基，C3-C7-链烯基，C3-C7-炔基，低级卤代烷基，低级羟烷基，低级烷氧基烷基，C3-C7-环烷基或者被苯基或者低级烷基取代的C3-C7-环烷基，低级C3-C7-环烷基烷基，未取代的苯基或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或者低级卤代烷基单或双取代的苯基，低级苯基烷基，其中所述的苯环是未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、卤素或者低级卤代烷基单或双取代的，未取代的吡啶基或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或者低级卤代烷基单或双取代的吡啶基，以及-NR3R4，或者，在Z为C(O)的情况下，R2也可以为低级烷氧基或者低级烷氧基烷氧基；R3为氢或者低级烷基；R4选自低级烷基，C3-C7-链烯基，C3-C7-炔基，低级烷氧基烷基，C3-C7-环烷基，被苯基取代的C3-C7-环烷基，低级C3-C7-环烷基烷基，未取代的苯基或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或者低级卤代烷基单或双取代的苯基，或者低级苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基团单或双取代的低级烷基，低级烷氧基，卤素或者低级卤代烷基；或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元杂环，所述的杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下组的基团取代的低级烷基，低级烷氧基，氧代基，卤素和卤代烷基，或者是与苯基或环己基环稠合的，所述的苯基或者环己基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下组的基团取代的低级烷基，低级烷氧基，卤素和卤代烷基；及其药用盐。已经发现式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在组胺能细胞体中合成的，所述组胺能细胞体是在后底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol1988，273，283-300)。根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1、H2、H3和H4受体)介导它在中枢神经系统(CNS)和周围中的所有作用。H3受体主要定位在CNS中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从组胺能神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature 1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系统和胃肠道中(Clapham & Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，The Netherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其固有活性(抑制性)形式转变为中性状态。H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应证的新药开发目标的治疗潜力。H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和周围中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖症，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫发作或抽搐、睡眠障碍、发作性睡眠症、疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。因此，本专利技术的一个目的是提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。在本说明书中，术语″烷基″，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″低级烷基″或″C1-C7-烷基″，单独或组合，表示1-7个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7-烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基、乙基和丙基，最优选甲基和乙基。术语″低级链烯基″或″C3-C7-链烯基″，单独或组合，表示包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烷基。链烯基的实例有1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例有2-丙烯基。术语″低级炔基″或″C3-C7-炔基″，单独或组合，表示包含三键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烷基。炔基的实例包括2-丙炔基(炔丙基)，1-甲基-2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-戊炔-3-基。术语″烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″指的是其中R′是低级烷基的基团R′-O-，而术语″低级烷基″具有先前规定的含义(″C1-C7-烷氧基″)。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ为氢或者低级烷基；Ｒ↑［１］选自：氢，低级烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－链烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－炔基，低级卤代烷基，低级羟烷基，低级烷氧基烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基和低级Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基烷基；Ｘ为Ｎ和Ｙ为Ｃ，或者Ｙ为Ｎ和Ｘ为Ｃ；ｍ为０或者１；Ｚ为Ｃ（Ｏ）或者ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［２］选自：低级烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－链烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－炔基，低级卤代烷基，低级羟烷基，低级烷氧基烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基或者被苯基或者低级烷基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基，低级Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基烷基，未取代的苯基或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或者低级卤代烷基单或双取代的苯基，低级苯基烷基，其中所述的苯环是未取代的或被低级烷基、低级烷氧基、卤素或者低级卤代烷基单或双取代的，未取代的吡啶基或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或者低级卤代烷基单或双取代的吡啶基，以及－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，或者，在Ｚ为Ｃ（Ｏ）的情况下，Ｒ↑［２］也可以为低级烷氧基或者低级烷氧基烷氧基；Ｒ↑［３］为氢或者低级烷基；Ｒ↑［４］选自：低级烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－链烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－炔基，低级烷氧基烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基，被苯基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基，低级Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基烷基，未取代的苯基或者被低级烷基、低级烷氧基、卤素或者低级卤代烷基单或双取代的苯基，或者低级苯基烷基，其中苯基是未取代的或被以下基团单或双取代的；低级烷基，低级烷氧基，卤素或者低级卤代烷基；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的选自氮、氧或硫的杂原子的４－、５－、６－或７－元杂环，所述的杂环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下组的基团取代的：低级烷基，低级烷氧基，氧代基，卤素和卤代烷基，或者是与苯基或环己基环稠合的，所述的苯基或者环己基环是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下组的基团取代的：低级烷基，低级烷氧基，卤素和卤代烷基；及其药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂亚斯海因里希内特科文，奥利维耶罗什，罗莎玛丽亚罗德里格斯萨尔米恩托，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]