提纯大环内酯的方法技术

提供了用于提纯大环内酯的方法，其中大环内酯负载置与湿吸附树脂床相邻放置，负载和床在大于３０摄氏度的温度用有机溶剂洗脱液洗脱，有机溶剂选自ＴＨＦ、乙腈、正丙醇、异丙醇、乙醇和丙酮，收集洗脱液的中间级分，收集提纯的大环内酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及提纯大环内酯类、特别是他克莫司、子囊霉素(ascomycin)、西罗莫司、依维莫司(everolimus)或吡美莫司(pimecrolimus)的方法，通过使用吸附树脂在高于约30摄氏度的洗脱温度分离的方法。相关申请本申请要求美国临时申请编号No.60/638,628(2004年12月22日提交)和No.60/638,815(2004年12月23日提交)的权利，上述申请的内容全文引用在此作为参考。
技术介绍
大环内酯类是具有一个或多个脱氧糖作为取代基的多元内酯环。红霉素、阿奇霉素和克拉霉素是具有抑菌和/或杀菌活性的大环内酯。他克莫司(FK 506)也是大环内脂类抗菌素，其还是一种免疫抑制剂。他克莫司比环孢子菌素更有效，据报道其具有对T-淋巴细胞的选择性抑制作用。吡美莫司是大环内酰胺和子囊霉素衍生物，据报道其抑制T细胞和肥大细胞生成前炎性细胞活素。默克索引1331(Maryadele J.O′Neil等人编辑，第13版，2001年)。据报道吡美莫司用作免疫抑制剂，Id。据报道西罗莫司，另一种大环内酯，是免疫抑制剂。在移植之后，已经将西罗莫司和环孢子菌素以及皮质类固醇类一起给药以避免移植排斥。MartindaleThe Complete Drug Reference 568(Sean C.Sweetman ed.，Pharmaceutical Press 33rd ed.2002).依维莫司，西罗莫司的衍生物，据报道可在器官移植中用作免疫抑制剂。Martindale，见539。大环内酯通常通过发酵获得，虽然其中一些的合成路线是已知的。所得到的大环内酯通常含一些杂质，其可通过各种方法检测，例如高压液相色谱分析(HPLC)。在药物化合物中存在杂质是不希望的，在许多管辖区域的卫生管理机构(例如美国的食品与药物管理局)对药物中杂质的可接受水平有确定的基本标准。不言而喻，需要降低任何药物中杂质浓度的方法并且将其工业化应用。例如，美国专利No.4,894,366、6,576,135、6,881,341和6,492,513公开了他克莫司的提纯过程。需要其它的更经济有效的。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供提纯用于大环内酯的层析法。该方法包括提供大环内酯负载，将大环内酯负载加到吸附树脂床上，用洗脱液洗脱，所述洗脱液含有至少一种有机溶剂，所述有机溶剂选自THF、乙腈、正丙醇、异丙醇、乙醇以及和丙酮和水，在大于约30摄氏度至约所述溶剂沸点温度之间的温度洗脱，得到流出物，收集所述流出物的主要部分，然后回收大环内酯。在另一方面、本专利技术涉及用上述方法制备的大环内酯，特别是他克莫司、子囊霉素、西罗莫司(雷帕霉素)、依维莫司和吡美莫司。专利技术详述这里使用的术语“减压”指的是压力小于约760mmHg。另外，在这里使用的术语“面积百分比”指的是通过本专利技术方法得到的HPLC色谱的面积百分比。在这里使用的术语抗溶剂指的是这样的物质，通常在环境温度为液体，大环内酯在其中最好是微溶的。在这里使用的术语“杂质”涉及与所需的大环内酯相比任何具有不同的停留时间的化合物。不同的停留时间可以例如通过下文描述的HPLC方法测定。在这里使用的术语RRT0.95和RRT1.25分别涉及子囊霉素和涉及子囊霉素和二氢他克莫司(dihydrotacrolimus)，它们是他克莫司中的杂质，在HPLC分析中，例如下述的分析中，其具有相对保留时间(相对于他克莫司)约0.95和1.25。这里使用的与混合物或液体组合有关的术语体积百分数或体积百分比(vol-％)指的是根据下式计算的体积分数(用物质A说明)Vol-％A＝WtA×ρA/(WtA×ρA+WtB×ρB)其中WtA和WtB分别是物质A和B的重量，以克计；ρA和ρB分别是物质A和B的密度，以g/ml计。通过在大于约30摄氏度至约溶剂(在洗脱液中包括的)沸点温度的温度用层析法将杂质与大环内酯分离，得到了好得多的纯度。在一个实施方案中，本专利技术提供了用于提纯大环内酯的层析法(即，用于降低大环内酯中的杂质浓度)。该方法包括提供大环内酯负载，将大环内酯负载加到吸附树脂床上，用洗脱液洗脱，所述洗脱液含有至少一种有机溶剂，所述有机溶剂选自THF、乙腈、正丙醇、异丙醇、乙醇以及和丙酮和水，在大于约30摄氏度至约所述溶剂沸点温度的温度洗脱，得到流出物，收集所述流出物的主要部分，然后回收大环内酯。实施本专利技术优选的大环内酯包括他克莫司、子囊霉素、西罗莫司、依维莫司和吡美莫司。当他克莫司是所述大环内酯时，降低的杂质至少包括他克莫司的子囊霉素异构体(RRT1.19)和二氢他克莫司，其定量分析通过下文所述的HPLC进行。当子囊霉素是所述大环内酯时，降低的杂质至少包括他克莫司。所用的大环内酯可来自于任何来源。实施本专利技术所用的吸附树脂是本领域公知的，优选是交联的非离子的苯乙烯-二乙烯基苯材料，但可以是化学修饰的。丙烯酸型吸附树脂也是已知的。该吸附树脂具有高孔隙度结构，其表面可吸收、然后解吸不同的化学物质。吸收和解吸受到环境的影响，例如所用的溶剂。在极性溶剂(例如水)存在下，该吸附树脂显示出憎水性。当使用非极性溶剂(例如烃)时，该吸附树脂可显示出一些极性性能。通常，吸附树脂具有大网络结构，并具有至少约300m2/g的表面积。用于实施本专利技术的吸附树脂包括该AMBERLITE(R)XAD树脂，其可以从Rohm and Haas获得；XAD 4、XAD 7 HP、XAD 16 HP、XAD761和XAD 1180，所提及的仅为少数。还可使用从Mitsubishi获得的DIAION(R)吸附树脂；HP 10、HP 20、HP 21、HP 30、HP 40、HP50、SP 800、SP 825、SP 850、SP 875、SP 205、SP 206、SP 207、HP1MG和HP2MG，所提及的仅为少数。AMBERLITE(R)XAD 1180是用于实施本专利技术的优选吸附树脂。AMBERLITE(R)XAD 1180是大网络交联芳族聚合物。其为非离子、疏水、交联聚合物，从其特有的大网络结构(含连续聚合物相和连续孔相)、高表面积和其表面的芳族特性取得其吸附特性。表面积是500m2/g或更高。孔隙度是0.60ml/ml或更高。产品数据表PDS 0205 A-Jan.98-1/2给出了关于该树脂的详细资料。负载可作为大环内酯在有机溶剂或在与水联合使用的有机溶剂中的溶液提供，或作为被大环内酯负载的加载部分提供，即，大环内酯吸附在吸附树脂的加载部分上。在加载到吸附树脂床之前，大环内酯负载吸附(沉淀)到吸附树脂的加载部分上，所述的吸附包括制备在任选含有水的有机溶剂中的大环内酯溶液，将溶液和部分吸附树脂和水合并。所述吸附树脂可以与制备床的那些相同，或者可以是不同的吸附树脂。吸附树脂的加载部分可以是床体积的约33％至约50％。在大环内酯吸附在吸附树脂上的吸附基本完成后，将负载与剩余溶液分离。可通过过滤分离。当为了制备负载使用再循环柱方法时，所述的柱被简单地与再循环系统脱离。用于制备所述溶液的有机溶剂优选选自四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈(ACN)、甲醇、乙醇、正丁醇、正丙醇、异丙醇、酯(例如乙酸乙酯)和两极性的非质子溶剂，诸如二甲基甲酰胺(DMF)，负本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于提纯大环内酯方法，包括：ａ）提供大环内酯负载；ｂ）将大环内酯负载加载到吸附树脂床上；ｃ）洗脱液含有至少一种选自ＴＨＦ、乙腈、正丙醇、异丙醇、乙醇以及丙酮和水的有机溶剂，用洗脱液在大于约３０摄氏度至约所述溶剂的沸点温度的温度洗脱得到流出物；ｄ）收集所述流出物的主要部分；和ｅ）回收大环内酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V克里，Z乔维克，
申请(专利权)人：特瓦药厂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]