用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新型二氢喹嗪酮类化合物制造技术

技术编号:15080857 阅读:70 留言:0更新日期:2017-04-07 12:46
本发明专利技术提供具有通式(I)的新型化合物、包含所述化合物的组合物和在乙型肝炎病毒的治疗中使用所述化合物的方法,其中R1,R2,R3,R4,R5和R6如本文中所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物,并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂和HBVDNA生成抑制剂。专利
本专利技术涉及具有药物活性的新型二氢喹嗪酮类化合物、它们的制造、包含它们的药物组合物及它们作为药物的潜在用途。本专利技术涉及式I的化合物其中R1至R6如以下所述,或涉及其药用盐或对映异构体。乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链DNA病毒。紧凑3.2kbHBV基因组由四个重叠的开放读框(ORF)组成,其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。PolORF是最长的并且包膜ORF位于其内,而X和核ORF与PolORF重叠。HBV的生命周期具有两个主要事件:1)闭合环DNA(cccDNA)由松环(RCDNA)的生成,和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录以生成RCDNA。在宿主细胞感染之前,HBV基因组存在于病毒子内作为RCDNA。已经确定HBV病毒子能够通过非特异性结合至在人肝细胞表面上存在的带负电荷蛋白聚糖(Schulze,A.,P.Gripon&S.Urban.Hepatology,46,(2007),1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体的特异性结合(Yan,H.等.JVirol,87,(2013),7977-91)而得以进入到宿主细胞中。一旦病毒子已进入细胞,病毒核和包被的RCDNA通过宿主因子经由核定位信号,通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内部,宿主DNA修复酶将RCDNA转化为cccDNA。cccDNA充当用于所有病毒mRNA的模板并且由此负责感染个体中的HBV持久性。由cccDNA生成的转录物被分成两类:前基因组RNA(pgRNA)和次基因组RNA。次基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和X蛋白,并且pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff,M.&U.Protzer.JViralHepat,17,(2010),527-36)。HBV基因表达或HBVRNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao,R.等.PLoSPathog,9,(2013),e1003494;Mao,R.等.JVirol,85,(2011),1048-57)。例如,IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微型染色体的pgRNA和次基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg生成。(Belloni,L.等.JClinInvest,122,(2012),529-37;Mao,R.等.JVirol,85,(2011),1048-57)。所有HBV病毒mRNA被帽化并且多腺苷酸化,然后输出至细胞质用于翻译。在细胞质中,新病毒子的组装被引发并且初生的pgRNA被病毒Pol包裹使得可能出现pgRNA经由单链DNA中间体逆转录为RCDNA。含有RCDNA的成熟核壳体被细胞质粒以及病毒L、M和S蛋白包封,然后感染性HBV粒子接着通过在细胞内膜出芽殖而释放(Locarnini,S.SeminLiverDis,(2005),25Suppl1,9-19)。令人感兴趣的是,也生成非感染性粒子,其极大地在数量上多于感染性病毒子。这些空的、包封的粒子(L、M和S)被称为亚病毒粒子。重要地,由于亚病毒粒子共享相同的包膜蛋白并且作为感染性粒子,已经推测它们充当宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享226aa序列、S-结构域。M和L分别具有另外的pre-S结构域,Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而,正是该S-结构域具有HBsAg表位(Lambert,C.&R.Prange.VirolJ,(2007),4,45)。病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视,其可以在感染后数分钟至数小时内对关于病毒的初始生长的影响响应并且限制慢性和持久感染的发展。尽管有可用的基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的当前治疗,但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题,其涉及估算的3亿5千万慢性携带者,他们具有更高的肝硬化(livercirrhosis)和肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma)的风险。在通过肝细胞和/或肝内免疫细胞对HBV感染的响应中的抗病毒细胞因子的分泌在感染肝的病毒清除中起关键作用。然而,由于病毒采用的多种逃避策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应,慢性感染的患者仅显示出弱的免疫响应。许多观察结果显示若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别发信号系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性而抵消初始宿主细胞响应。这些之中,HBV空亚病毒粒子(SVP,HBsAg)的过度分泌可以参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可以导致HBV-特异性T-细胞缺失或导致进行性功能受损(Kondo等.JournalofImmunology(1993),150,4659-4671;Kondo等.JournalofMedicalVirology(2004),74,425-433;Fisicaro等.Gastroenterology,(2010),138,682-93;)。此外,HBsAg已被报道通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(OpdenBrouw等.Immunology,(2009b),126,280-9;Woltman等.PLoSOne,(2011),6,e15324;Shi等.JViralHepat.(2012),19,e26-33;Kondo等.ISRNGasteroenterology,(2013),ArticleID935295)。HBsAg量化是用于慢性乙型肝炎中的预后和治疗响应的显著生物标志物。然而HBsAg损失和血清转化的实现在慢性感染患者中很少观察到而仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBVDNA合成但不针对降低HBsAg水平的分子。核苷(核苷酸)类似物,即使具有延长的治疗,已显示与天然观察到的那些相当的HBsAg清除率(在-1%-2%之间)(Janssen等.Lancet,(2005),365,123-9;Marcellin等.N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-17;Buster等.Hepatology,(2007),46,388-94)。因此,靶向CHB患者的HBsAg连同HBVDNA水平可以显著地改善CHB患者免疫再激活和缓解(Wieland,S.F.&F.V.Chisari.JVirol,(2005),79,9369-80;Kumar等.JVirol,(2011),85,987-95;Woltman等.PLoSOne,(2011),6,e15324;OpdenBrouw等.Immunology,(2009b),126,280-9)。
技术实现思路
本专利技术涉及新型的式I的化合物其中R1是氢,卤素,C1-6烷基,C1-6烷基氨基或C1本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种式I的化合物:其中R1是氢,卤素,C1‑6烷基,C1‑6烷基氨基或C1‑6烷氧基;R2是氢;卤素;C1‑6烷基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;C1‑6烷氧基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;氰基;C3‑7环烷基;羟基或苯基‑CxH2x‑O‑;R3是氢;卤素;C1‑6烷基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;氰基;吡咯烷基;氨基;苯基‑CxH2x‑N(C1‑6烷基)‑;C1‑6烷氧基羰基哌嗪基;或R7‑O‑,其中R7是氢;C1‑6烷基,其是未取代的或被一至三个独立地选自氟,羟基和C2‑6烯基的取代基取代;C1‑6烷氧基C1‑6烷基;C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基C1‑6烷基;氨基C1‑8烷基;C1‑6烷基羰基氨基C1‑8烷基;C1‑6烷基磺酰基氨基C1‑8烷基;C1‑6烷硫基C1‑6烷基;C1‑6烷基磺酰基C1‑6烷基;氰基C1‑6烷基;C3‑7环烷基C1‑6烷基;氰基C3‑7环烷基C1‑6烷基;苯基C1‑6烷基;吡咯烷基羰基C1‑6烷基;C2‑6炔基;羟基C1‑6烷基C2‑6炔基;氨基C1‑6烷氧基C1‑6烷基;C1‑6烷基氨基C1‑6烷氧基C1‑6烷基;二C1‑6烷基氨基C1‑6烷氧基C1‑6烷基;羧基C1‑6烷基;或C1‑6烷氧基羰基氨基C1‑8烷基;杂芳基C1‑6烷基,其中杂芳基是含N单环杂芳基;或杂环烷基C1‑6烷基,其中杂环烷基是单环杂环烷基;R4是氢,卤素,C1‑6烷基,氰基或C1‑6烷氧基;条件是R1,R2,R3和R4不同时为氢;R5是氢或C1‑6烷基;R6是氢;C1‑6烷基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;C3‑7环烷基,其是未取代的或者被氟或C1‑6烷基取代一次,两次或三次;或苯基‑CxH2x‑;x是1‑6;前提是6‑甲基‑2‑氧代‑9‑吡咯烷‑1‑基‑6,7‑二氢苯并[a]喹嗪‑3‑甲酸,9‑氟‑6‑甲基‑2‑氧代‑6,7‑二氢苯并[a]喹嗪‑3‑甲酸和9,10‑二氟‑6‑甲基‑2‑氧代‑6,7‑二氢苯并[a]喹嗪‑3‑甲酸除外;或者其药用盐或对映异构体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.30 CN PCT/CN2014/071854;2014.12.18 CN PCT/1.一种式I的化合物:其中R1是氢,卤素,C1-6烷基,C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基;R2是氢;卤素;C1-6烷基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;C1-6烷氧基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;氰基;C3-7环烷基;羟基或苯基-CxH2x-O-;R3是氢;卤素;C1-6烷基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;氰基;吡咯烷基;氨基;苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-;C1-6烷氧基羰基哌嗪基;或R7-O-,其中R7是氢;C1-6烷基,其是未取代的或被一至三个独立地选自氟,羟基和C2-6烯基的取代基取代;C1-6烷氧基C1-6烷基;C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基;氨基C1-8烷基;C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基;C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基;C1-6烷硫基C1-6烷基;C1-6烷基磺酰基C1-6烷基;氰基C1-6烷基;C3-7环烷基C1-6烷基;氰基C3-7环烷基C1-6烷基;苯基C1-6烷基;吡咯烷基羰基C1-6烷基;C2-6炔基;羟基C1-6烷基C2-6炔基;氨基C1-6烷氧基C1-6烷基;C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基;二C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基;羧基C1-6烷基;或C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基;杂芳基C1-6烷基,其中杂芳基是含N单环杂芳基;或杂环烷基C1-6烷基,其中杂环烷基是单环杂环烷基;R4是氢,卤素,C1-6烷基,氰基或C1-6烷氧基;条件是R1,R2,R3和R4不同时为氢;R5是氢或C1-6烷基;R6是氢;C1-6烷基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;C3-7环烷基,其是未取代的或者被氟或C1-6烷基取代一次,两次或三次;或苯基-CxH2x-;x是1-6;前提是6-甲基-2-氧代-9-吡咯烷-1-基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸,9-氟-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸和9,10-二氟-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸除外;或者其药用盐或对映异构体。2.根据权利要求1的化合物,其中R1是氢,氟,氯,溴,甲基,甲基氨基,甲氧基或乙氧基;R2是氢,氟,氯,溴,甲基,乙基,三氟甲基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,三氟甲氧基,氰基,环丙基,羟基或苯基甲基-O-;R3是氢,溴,甲基,丙基,三氟甲基,氰基,苯基甲基-N(甲基)-,叔丁氧基羰基哌嗪基,羟基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,异丁氧基,二氟甲基甲基-O-,二氟甲基乙基-O-,三氟甲氧基,三氟甲基甲基-O-,三氟甲基乙基-O-,乙基二氟甲基-O-,乙烯基二氟甲基-O-,炔丙基-O-,羟基甲基炔丙基-O-,甲氧基乙基-O-,甲氧基丙基-O-,甲氧基丁基-O-,乙氧基乙基-O-,甲氧基乙基-O-乙基-O-,氨基乙基-O-,氨基戊基-O-,氨基己基-O-,氨基辛基-O-,叔丁氧基羰基氨基戊基-O-,叔丁氧基羰基氨基己基-O-,叔丁氧基羰基氨基辛基-O-,甲基羰基氨基乙基-O-,甲基羰基氨基戊基-O-,甲基磺酰基氨基乙基-O-,甲基磺酰基氨基戊基-O-,甲基磺酰基乙基-O-,甲基磺酰基丙基-O-,甲硫基丙基-O-,氰基丙基-O-,氰基环丙基甲基-O-,环丙基甲基-O-,环己基乙基-O-,羟基乙基-O-,羟基丙基-O-,羟基-二甲基丙基-O-,羟基-二氟丙基-O-,羟基丁基-O-,羟基戊基-O-,羟基己基-O-,氨基乙基-O-丙基-O-,乙基氨基-乙基-O-丙基-O-,咪唑基乙基-O-,吡唑基丙基-O-,三唑基丙基-O-,吗啉基乙基-O-,吗啉基丙基-O-,(2-氧代-吡咯烷基)乙基-O-,(2-氧代-吡咯烷基)丙基-O-,苯基甲基-O-,苯基乙基-O-,吡咯烷基乙基-O-,吡咯烷基丙基-O-,吡咯烷基羰基甲基-O-,四氢吡喃基甲基-O-或羧基丙基-O-;R4是氢,氟,氯,溴,甲基或氰基;条件是R1,R2,R3和R4不同时为氢;R5是氢或甲基;R6是氢,甲基,乙基,丙基,异丙基,异丁基,叔丁基,三氟甲基,三氟甲基甲基,环丙基,环丁基,甲基环丙基或苯基甲基;或者其药用盐或对映异构体。3.根据权利要求1的化合物,其中R1是氢,卤素,C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基;R2是氢,卤素,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C3-7环烷基,羟基或苯基-CxH2x-O-;R3是氢;卤素;C1-6烷基;氰基;苯基-CxH2x-N(C1-6烷基)-;C1-6烷氧基羰基哌嗪基;或R7-O-,其中R7是氢;C1-6烷基,其是未取代的或被一至三个独立地选自氟,羟基和C2-6烯基的取代基取代;C1-6烷氧基C1-6烷基;C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基;氨基C1-8烷基;C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基;C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基;C1-6烷硫基C1-6烷基;C1-6烷基磺酰基C1-6烷基;氰基C1-6烷基;C3-7环烷基C1-6烷基;氰基C3-7环烷基C1-6烷基;苯基C1-6烷基;吡咯烷基羰基C1-6烷基;C2-6炔基;羟基C1-6烷基C2-6炔基;氨基C1-6烷氧基C1-6烷基;C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基;羧基C1-6烷基;C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基;杂芳基C1-6烷基,其中杂芳基是含N单环杂芳基;或杂环烷基C1-6烷基,其中杂环烷基是单环杂环烷基;R4是氢,卤素,C1-6烷基或氰基;条件是R1,R2,R3和R4不同时为氢;R5是氢或C1-6烷基;R6是氢;C1-6烷基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;C3-7环烷基;C1-6烷基C3-7环烷基;或苯基-CxH2x-;x是1-6;或者其药用盐或对映异构体。4.根据权利要求1至3中任一项的化合物,其中R1是氢,氟,氯,溴,甲基氨基,甲氧基或乙氧基;R2是氢,氟,氯,甲基,乙基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,环丙基,羟基或苯基甲基-O-;R3是氢,溴,甲基,丙基,氰基,苯基甲基-N(甲基)-,叔丁氧基羰基哌嗪基,羟基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,异丁氧基,二氟甲基甲基-O-,二氟甲基乙基-O-,三氟甲基甲基-O-,乙基二氟甲基-O-,乙烯基二氟甲基-O-,炔丙基-O-,羟基甲基炔丙基-O-,甲氧基乙基-O-,甲氧基丙基-O-,甲氧基丁基-O-,乙氧基乙基-O-,甲氧基乙基-O-乙基-O-,氨基乙基-O-,氨基戊基-O-,氨基己基-O-,氨基辛基-O-,叔丁氧基羰基氨基戊基-O-,叔丁氧基羰基氨基己基-O-,叔丁氧基羰基氨基辛基-O-,甲基羰基氨基乙基-O-,甲基羰基氨基戊基-O-,甲基磺酰基氨基乙基-O-,甲基磺酰基氨基戊基-O-,甲基磺酰基乙基-O-,甲基磺酰基丙基-O-,甲硫基丙基-O-,氰基丙基-O-,氰基环丙基甲基-O-,环丙基甲基-O-,环己基乙基-O-,羟基乙基-O-,羟基丙基-O-,羟基-二甲基丙基-O-,羟基-二氟丙基-O-,羟基丁基-O-,羟基戊基-O-,羟基己基-O-,氨基乙基-O-丙基-O-,乙基氨基-乙基-O-丙基-O-,咪唑基乙基-O-,吡唑基丙基-O-,三唑基丙基-O-,吗啉基乙基-O-,吗啉基丙基-O-,(2-氧代-吡咯烷基)乙基-O-,(2-氧代-吡咯烷基)丙基-O-,苯基甲基-O-,苯基乙基-O-,吡咯烷基乙基-O-,吡咯烷基丙基-O-,吡咯烷基羰基甲基-O-,四氢吡喃基甲基-O-或羧基丙基-O-;R4是氢,氯,溴,甲基或氰基;条件是R1,R2,R3和R4不同时为氢;R5是氢或甲基;R6是氢,甲基,乙基,丙基,异丙基,异丁基,叔丁基,三氟甲基,三氟甲基甲基,环丙基,环丁基,甲基环丙基或苯基甲基;或者其药用盐或对映异构体。5.根据权利要求1或3的式IA的化合物,其中R1是氢,卤素或C1-6烷氧基;R2是氢,卤素,C1-6烷基,C1-6烷氧基,C3-7环烷基,羟基或苯基-CxH2x-O-;R4是氢或卤素;R5是氢或C1-6烷基;R6是氢;C1-6烷基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;C3-7环烷基;C1-6烷基C3-7环烷基;或苯基-CxH2x-;R7是氢;C1-6烷基,其是未取代的或者被一至三个独立地选自氟,羟基和乙烯基中的取代基取代;C1-6烷氧基C1-6烷基;C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基;氨基C1-8烷基;C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基;C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基;C1-6烷硫基C1-6烷基;C1-6烷基磺酰基C1-6烷基;氰基C1-6烷基;C3-7环烷基C1-6烷基;氰基C3-7环烷基C1-6烷基;苯基C1-6烷基;吡咯烷基羰基C1-6烷基;C2-6炔基;羟基C1-6烷基C2-6炔基;氨基C1-6烷氧基C1-6烷基;C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基;羧基C1-6烷基;C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基;杂芳基C1-6烷基,其中杂芳基是含N单环杂芳基;或杂环烷基C1-6烷基,其中杂环烷基是单环杂环烷基;x是1-6;或者其药用盐或对映异构体。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物,其中R1是氢,氟,氯或甲氧基;R2是氢,氟,氯,甲基,乙基,甲氧基,乙氧基,丙氧基,环丙基,羟基或苯基甲基-O-;R4是氢或氯;R5是氢或甲基;R6是氢,甲基,乙基,丙基,异丙基,异丁基,叔丁基,三氟甲基,三氟甲基甲基,环丙基,环丁基,甲基环丙基或苯基甲基;R7是氢,甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,二氟甲基甲基,二氟甲基乙基,三氟甲基甲基,乙基二氟甲基,乙烯基二氟甲基,炔丙基,羟基甲基炔丙基,甲氧基乙基,甲氧基丙基,甲氧基丁基,乙氧基乙基,甲氧基乙基-O-乙基,氨基乙基,氨基戊基,氨基己基,氨基辛基,叔丁氧基羰基氨基戊基,叔丁氧基羰基氨基己基,叔丁氧基羰基氨基辛基,甲基羰基氨基乙基,甲基羰基氨基戊基,甲基磺酰基氨基乙基,甲基磺酰基氨基戊基,甲基磺酰基乙基,甲基磺酰基丙基,甲硫基丙基,氰基丙基,氰基环丙基甲基,环丙基甲基,环己基乙基,羟基乙基,羟基丙基,羟基-二甲基丙基,羟基-二氟丙基,羟基丁基,羟基戊基,羟基己基,氨基乙基-O-丙基,乙基氨基-乙基-O-丙基-,咪唑基乙基,吡唑基丙基,三唑基丙基,吗啉基乙基,吗啉基丙基,(2-氧代-吡咯烷基)乙基,(2-氧代-吡咯烷基)丙基,苯基甲基,苯基乙基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基丙基,吡咯烷基羰基甲基,四氢吡喃基甲基或羧基丙基;或者其药用盐或对映异构体。7.根据权利要求1,3或5中任一项的化合物,其中R1是氢或卤素;R2是C1-6烷基,卤素或C3-7环烷基;R4是氢;R5是氢或C1-6烷基;R6是C1-6烷基或C1-6烷基C3-7环烷基;R7是C1-6烷基,C1-6烷氧基C1-6烷基;或苯基C1-6烷基;或者其药用盐或对映异构体。8.根据权利要求1至7中任一项的化合物,其中R1是氢,氟或氯;R2是甲基,乙基,氟,氯或环丙基;R4是氢;R5是氢或甲基;R6是甲基,乙基,异丙基,异丁基,叔丁基或甲基环丙基;R7是甲基,乙基,甲氧基乙基,甲氧基丙基或苯基甲基;或者其药用盐或对映异构体。9.根据权利要求1,3或5的化合物,其中R1是氢;R2是C1-6烷氧基;R4是氢或卤素;R5是氢或C1-6烷基;R6是氢;C1-6烷基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;C3-7环烷基;C1-6烷基C3-7环烷基;或苯基-CxH2x-;R7是氢;C1-6烷基,其是未取代的或被一至三个独立地选自氟,羟基和C2-6烯基的取代基取代;C1-6烷氧基C1-6烷基;C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基;氨基C1-8烷基;C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基;C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基;C1-6烷硫基C1-6烷基;C1-6烷基磺酰基C1-6烷基;氰基C1-6烷基;氰基C3-7环烷基C1-6烷基;C3-7环烷基C1-6烷基;苯基C1-6烷基;吡咯烷基羰基C1-6烷基;C2-6炔基;羟基C1-6烷基C2-6炔基;氨基C1-6烷氧基C1-6烷基;C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基;羧基C1-6烷基;C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基;咪唑基C1-6烷基;吡唑基C1-6烷基;三唑基C1-6烷基;吗啉基C1-6烷基;(2-氧代-吡咯烷基)C1-6烷基;吡咯烷基C1-6烷基;或四氢吡喃基C1-6烷基;x是1-6;或者其药用盐或对映异构体。10.根据权利要求1至6和9中任一项的化合物,其中R1是氢;R2是甲氧基,乙氧基或丙氧基;R4是氢或氯;R5是氢或甲基;R6是氢,甲基,乙基,丙基,异丙基,异丁基,叔丁基,三氟甲基,三氟甲基甲基,环丙基,环丁基,甲基环丙基或苯基甲基;R7是氢,甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,异丁基,二氟甲基甲基,二氟甲基乙基,三氟甲基甲基,乙基二氟甲基,乙烯基二氟甲基,炔丙基,羟基甲基炔丙基,甲氧基乙基,甲氧基丙基,甲氧基丁基,乙氧基乙基,甲氧基乙基-O-乙基,氨基乙基,氨基戊基,氨基己基,氨基辛基,叔丁氧基羰基氨基戊基,叔丁氧基羰基氨基己基,叔丁氧基羰基氨基辛基,甲基羰基氨基乙基,甲基羰基氨基戊基,甲基磺酰基氨基乙基,甲基磺酰基氨基戊基,甲基磺酰基乙基,甲基磺酰基丙基,甲硫基丙基,氰基丙基,氰基环丙基甲基,环丙基甲基,环己基乙基,羟基乙基,羟基丙基,羟基-二甲基丙基,羟基-二氟丙基,羟基丁基,羟基戊基,羟基己基,氨基乙基-O-丙基,乙基氨基-乙基-O-丙基-,咪唑基乙基,吡唑基丙基,三唑基丙基,吗啉基乙基,吗啉基丙基,(2-氧代-吡咯烷基)乙基,(2-氧代-吡咯烷基)丙基,苯基甲基,苯基乙基,吡咯烷基乙基,吡咯烷基丙基,吡咯烷基羰基甲基,四氢吡喃基甲基或羧基丙基;或者其药用盐或对映异构体。11.根据权利要求1,3或5的化合物,其中R1是氢或卤素;R2是卤素,C1-6烷基,C1-6烷氧基或C3-7环烷基;R4是氢;R5是氢或C1-6烷基;R6是C1-6烷基,其是未取代的或被氟取代一次,两次或三次;C3-7环烷基或C1-6烷基C3-7环烷基;R7是C1-6烷基,其是未取代的或者被一至三个独立地选自氟和羟基中的取代基取代;C1-6烷氧基C1-6烷基;氨基C1-8烷基;C1-6烷基羰基氨基C1-8烷基;C1-6烷基磺酰基氨基C1-8烷基;C1-6烷硫基C1-6烷基;C1-6烷基磺酰基C1-6烷基;C3-7环烷基C1-6烷基;苯基C1-6烷基;C1-6烷基氨基C1-6烷氧基C1-6烷基;C1-6烷氧基羰基氨基C1-8烷基;吗啉基C1-6烷基或四氢吡喃基C1-6烷基;或者其药用盐或对映异构体。12.根据权利要求1至6和11中任一项的化合物,其中R1是氢,氟或氯;R2是氟,氯,甲基,乙基,甲氧基,乙氧基或环丙基;R4是氢;R5是氢或甲基;R6是甲基,乙基,异丙基,异丁基,叔丁基,三氟甲基甲基,环丁基或甲基环丙基;R7是甲基,乙基,丙基,丁基,异丁基,环丙基甲基,二氟甲基甲基,二氟乙基甲基,二氟甲基乙基,三氟甲基甲基,乙基二氟甲基,甲氧基乙基,甲氧基丙基,乙氧基乙基,氨基己基,氨基辛基,叔丁氧基羰基氨基戊基,叔丁氧基羰基氨基辛基,甲基羰基氨基戊基,甲基磺酰基氨基戊基,甲基磺酰基丙基,甲硫基丙基,羟基丙基,羟基-二甲基丙基,羟基-二氟丙基,羟基丁基,羟基戊基,羟基己基,乙基氨基-乙基-O-丙基-,吗啉基乙基,吗啉基丙基,苯基甲基或四氢吡喃基甲基;或者其药用盐或对映异构体。13.根据权利要求1至12中任一项的化合物,或者其药用盐或对映异构体,其中R1是氢。14.根据权利要求1至13中任一项的化合物,或者其药用盐或对映异构体,其中R2是卤素或C1-6烷氧基。15.根据权利要求1至14中任一项的化合物,或者其药用盐或对映异构体,其中R2是氯或甲氧基。16.根据权利要求1至15中任一项的化合物,或者其药用盐或对映异构体,其中R5是氢。17.根据权利要求1至16中任一项的化合物,或者其药用盐或对映异构体,其中R6是C1-6烷基或C1-6烷基C3-7环烷基。18.根据权利要求1至17中任一项的化合物,或者其药用盐或对映异构体,其中R6是乙基,异丙基,叔丁基或甲基环丙基。19.根据权利要求1至18中任一项的化合物,或者其药用盐或对映异构体,其中R7是C1-6烷氧基C1-6烷基,羟基C1-6烷基或氨基C1-6烷基。20.根据权利要求1至19中任一项的化合物,或者其药用盐或对映异构体,其中R7是甲氧基乙基,甲氧基丙基,羟基二甲基丙基,羟基丁基,羟基戊基,羟基己基,氨基丁基,氨基戊基或氨基己基。21.根据权利要求1的化合物,其选自9-苄基氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-羟基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9,11-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-乙氧基-10-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9,10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-9,10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-9,10-二乙氧基-6-乙基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-9-苄基氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-9-异丙氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-苯基乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-丁氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-(2-环己基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙-2-炔氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-9-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-9-(2-羟基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-6-乙基-9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-6-乙基-9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-9-(3-羟基丙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-9-(2-咪唑-1-基乙氧基)-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-9-(环丙基甲氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-6-乙基-9-异丁氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-9-乙氧基-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-6-乙基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-9-(2-乙氧基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-9-(2,2-二氟乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-(3-氰基丙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-9-(2-甲基磺酰基乙氧基)-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-9-[2-(甲磺酰氨基)乙氧基]-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-(2-乙酰氨基乙氧基)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;10-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9,10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9,10-二甲氧基-7-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(6R)-(+)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(6S)-(-)-6-乙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-甲氧基-6,10-二甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9,10-二乙氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-乙氧基-6-甲基-10-羟基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9,10-二乙氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;2-氧代-9,10-二丙氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(-)-6-乙基-10-甲氧基-2-氧代-9-丙氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;8-氯-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;8-氯-9,10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;10-苄基氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;10-乙氧基-9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;9-甲氧基-6-甲基-2-氧代-10-丙氧基-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;6,10-二乙基-9-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸;(+)-10-环丙基-6-乙基-9-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢苯...

【专利技术属性】
技术研发人员:韩兴春哈桑·贾万巴克特江敏梁春根王剑平王永光王占国罗伯特·詹姆斯·魏克特杨松周辰刚
申请(专利权)人:豪夫迈·罗氏有限公司
类型:发明
国别省市:瑞士;CH

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