公开了治疗哺乳动物的，优选人的ＳＣＤ－介导的疾病或疾病状态的方法，其中该方法包括将通式（Ⅰ）化合物对需要该治疗的哺乳动物给药：其中ｙ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｖ、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４ａ］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［６ａ］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［７ａ］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［８ａ］均如本文所定义的。还公开了包含通式（Ⅰ）化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常涉及硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂领域，以及这类化合物在治疗和/或预防多种人类疾病中的用途，所述硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂例如是杂环衍生物，所述人类疾病包括由硬脂酰CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病，优选由SCD1介导的疾病，尤其是与升高的脂质水平相关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征等疾病。
技术介绍
酰基去饱和酶催化来自饮食来源或肝脏中从头合成的脂肪酸中双键的形成。哺乳动物合成至少三种不同链长特异性的脂肪酸去饱和酶，该脂肪酸去饱和酶可催化在δ-9、δ-6及δ-5位置上双键的引入。硬脂酰CoA去饱和酶(SCDs)在饱和脂肪酸的C9-C10位置上引入双键。优选的底物为棕榈酰基CoA(16∶0)及硬脂酰基CoA(18∶0)，其可分别转化成棕榈油酰基CoA(16∶1)及油酰基CoA(18∶1)。所得单不饱和脂肪酸为用于并入磷脂质、甘油三酯及胆固醇酯的底物。已克隆出许多哺乳动物的SCD基因。例如，已经从大鼠中克隆出二种基因(SCD1、SCD2)，且已经从小鼠分离出四种SCD基因(SCD1、2、3和4)。虽然自1970年代就已知了SCD在大鼠及小鼠中的基本生物化学作用(Jeffcoat，R.等人，Elsevier Science(1984)，Vol.4，pp.85-112；de Antueno，RJ，Lipids(1993)，Vol.28，No.4，pp.285-290)，但仅在最近才发现与人类疾病过程有直接关联。已经在人类中表征出了单一的SCD基因，即SCD1。Brownlie等人的PCT公开专利申请WO01/62954中描述了SCD1，本文将其公开的全部内容引入作为参考。最近已鉴别出了第二种人SCD同工酶，且因为其与其它的小鼠或大鼠同工酶具有很少的序列同源性，因此将其命名为人SCD5或hSCD5(PCT公开专利申请WO 02/26944，本文将其全文引入作为参考)。迄今为止，特异性抑制或调节SCD活性的为小分子的类似药物的化合物是未知的。某些长链烃在过去已被用来研究SCD活性。已知的实例包括硫代脂肪酸、环丙烯类脂肪酸及某些共轭亚油酸异构体。特别地，认为顺-12，反-10共轭亚油酸抑制SCD酶活性并降低SCD1 mRNA的丰度，而顺-9，反-11共轭亚油酸则不能。还已知环丙烯类脂肪酸，诸如在苹婆籽及棉花籽中发现的环丙烯类脂肪酸抑制SCD活性。例如，苹婆酸(8-(2-辛基环丙烯基)辛酸)及锦葵酸(7-(2-辛基环丙烯基)庚酸)分别为在其C9-C10位置上具有环丙烯环的苹婆酰基脂肪酸和锦葵酰基脂肪酸的C8和C16衍生物。认为这些试剂可通过与酶的直接相互作用来抑制SCD酶活性，从而抑制δ-9去饱和作用。可抑制SCD活性的其它试剂包括硫代脂肪酸，如9-硫代硬脂酸(也被称为8-壬基硫代辛酸)及其它具有sulfxoy部分的脂肪酸。这些已知的δ-9去饱和酶活性调节剂不能用于治疗与SCD1生物活性相关的疾病和病症。已知的SCD抑制剂化合物对SCD或δ-9去饱和酶均不具有选择性，因为其还抑制其它去饱和酶和酶。硫代脂肪酸、共轭亚油酸及环丙烯脂肪酸(锦葵酸及苹婆酸)既不能在合理的生理剂量下使用，也不是SCD1生物活性的特异性抑制剂，反而它们却显示出对其它去饱和酶的交叉抑制作用，尤其是环丙烯脂肪酸对δ-5及δ-6去饱和酶的交叉抑制作用。缺乏SCD酶活性的小分子抑制剂是主要的科学及医学挫折，因为目前引入注目的证据表明SCD活性直接涉及普遍的人类疾病过程例如参见Attie，A.D.等人的“Relationship between stearoyl-CoAdesaturate activity and plasma triglycerides in human and mousehypertriglyceridemia(人类和小鼠高甘油三酯血症中硬脂酰CoA去饱和酶活性和血浆甘油三酯间的关系)”，J.Lipid Res.(2002)，Vol.43，No.11，pp.1899-907；Cohen，P.等人的“Role for stearoyl-CoA desaturate-1 inleptin-mediated weight loss(硬脂酰CoA去饱和酶-1在瘦素介导的体重减轻中的作用)”，Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3；Ntambi，J.M.等人的“Loss of stearoyl-CoA desaturate-1 function protectsmice against adiposity(硬脂酰CoA去饱和酶-1功能的丧失保护小鼠免于肥胖)”，Proc.Natl.Acad.Sci.U SA.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11482-6。本专利技术通过提供可用于调节SCD活性并调节脂质水平，尤其是血浆脂质水平的一类新化合物解决了上述问题，所述化合物可用于治疗SCD介导的疾病，如与血脂异常相关的疾病以及脂质代谢紊乱，尤其治疗是与升高的脂质水平相关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征等疾病。专利技术概述本专利技术提供了调节硬脂酰CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。本专利技术还涵盖了使用这类衍生物调节硬脂酰CoA去饱和酶活性的方法及包含这类衍生物的药物组合物。因此，一方面，本专利技术提供了通式(I)所示的化合物，其立体异构体、其对映异构体或其互变异构体，其立体异构体的混合物，其药物可接受的盐或其前药 其中y为0、1、2或3；G为-N(R4)-、-O-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-；K为N或C(R10)；L和M均独立为-N＝或-C(R4)＝，其前提是当G为-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-时，L和M不同时为-C(R4)＝；V为-N(R1)-、-O-、-C(R10)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、或-S(O)pN(R1)-(其中p为1或2)，其前提是当K为N时，V不为-S-；W为化学键、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p为1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p为1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；每一R1独立地选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟烷基、C4-C12环烃基烷基和C7-C19芳烷基；R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烃基、C4-C12环烃基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；或R2为具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烃基、杂环基、芳基及杂芳基，且其中部分或所有环可彼此稠合；R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C2-C12烷氧基烷基、C本文档来自技高网...
【技术保护点】
抑制人硬脂酰－ＣｏＡ去饱和酶（ｈＳＣＤ）活性的方法，所述方法包括将ｈＳＣＤ源与通式（Ⅰ）化合物、其立体异构体、其对映异构体或其互变异构体、其立体异构体的混合物、其药物可接受的盐或其前药相接触， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ｙ为０、１、２或３； Ｇ为－Ｎ（Ｒ↑［４］）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］－（其中ｔ为０、１或２）、－Ｃ（Ｒ↑［４］）＝或－Ｃ（Ｒ↑［４］）＝Ｃ（Ｒ↑［４］）－； Ｋ为Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［１０］）； Ｌ和Ｍ均独立地为－Ｎ＝或－Ｃ（Ｒ↑［４］）＝，其前提是当Ｇ为－Ｃ（Ｒ↑［４］）＝或－Ｃ（Ｒ↑［４］）＝Ｃ（Ｒ↑［４］）－时，Ｌ和Ｍ不同时为－Ｃ（Ｒ↑［４］）＝； Ｖ为－Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ↑［１０］）↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］－（其中ｔ为０、１或２）或－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１］）－（其中ｐ为１或２），其前提是当Ｋ为Ｎ时，Ｖ不为－Ｓ－； Ｗ为化学键、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］－（其中ｔ为０、１或２）、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－（其中ｐ为１或２）、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１］）－（其中ｐ为１或２）、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－或－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）Ｏ－； 每一Ｒ↑［１］独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］羟烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烃基烷基和Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１９］芳烷基； Ｒ↑［２］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］羟烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］羟烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烷氧基烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烃基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烃基烷基、芳基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１９］芳烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］杂环基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］杂环基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］杂芳基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］杂芳基烷基； 或Ｒ↑［２］为具有２至４个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烃基、杂环基、芳基和杂芳基，且其...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉金德坎博日，张载辉，傅健民，墨罕赛德巴盖尔加德，塞尔戈斯维里多夫，苏尔丹乔杜里，刘世峰，维什努墨西库德穆鲁，
申请(专利权)人：泽农医药公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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