本发明专利技术涉及如式Ⅰ和式Ⅱ表示的吡嗪衍生物。式Ⅰ和式Ⅱ中的Ｘ↑［１］到Ｘ↑［４］可具有吸电子基的特征，而Ｙ↑［１］到Ｙ↑［４］可具有供电子基的特征。本发明专利技术的吡嗪衍生物可应用于评估组织（如肾）功能。在具体的实施例中，可给予能经过肾清除的有效量的吡嗪衍生物到病人体内。吡嗪衍生物可吸收和／或发射至少大约４００ｎｍ的（如可见和／或红外光）光谱能量。至少一些在体内的衍生物可暴露于光谱能量，且之后，该衍生物发射光谱能量。这种光谱能量的发射是可检测的且可应用于确定病人肾功能。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吡嗪衍生物，其特征为亲水性小分子染料，其能够吸收和/或发射可见和/或近红外光谱的光谱能量。而且，本专利技术涉及使用吡嗪衍生物监测肾功能的方法。
技术介绍
在一般内外科医院住院的病人中，急性肾功能衰竭(ARF)是一种常见的疾病。大约一半发展为ARF的病人死去，且幸存者要面对显著增大的死亡率和延长的住院治疗。一般认为早期诊断是关键的，因为肾衰竭通常是无症状的，且一般需要在血液中仔细寻找肾功能标记。为将各种由临床、生理和病理引起的急性肾功能衰竭的危险最小化，对病人肾功能的动态监测是非常必要的。这种动态检测对危重或损伤病人尤其重要，因为这些病人中巨大比例的病人将面对潜在导致死亡的多器官衰竭(MOF)的危险。MOF是肺、肝和肾的相继衰竭，且是由一项或多项急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、代谢抗进、低血压、永久性炎症患区和脓毒性综合症引起的。常见导致MOF的低血压和休克的组织学特征一般包括组织坏死、血管充血、间质和细胞水肿、出血以及微血栓。这些改变一般以频率降低顺序影响肺、肝、肾、肠、肾上腺、脑和胰脏。从早期的损伤阶段到临床MOF的转变一般伴随有一定程度的肝和肾衰竭以及死亡率由大约30％到高达大约50％的改变。传统上，使用对病人的尿排出量和血浆肌酐水平的粗测以检测病人的肾功能。这些数值经常引起误导，因为这些数值受年龄、水化状态、肾脏灌注、肌肉质量，饮食射入和许多其它的临床和人体测量的变量的影响。而且，在取样几小时后，所得单一数值很难与其它重要的生理学事件相联系，如血压、心输出量、水化状态和其它特殊的临床事件(例如出血、菌血症、呼吸机设置等)。关于常规的肾监测方法，可以通过收集24小时尿液的方法(顾名思义)，得到病人的肾小球滤过率的近似值，其一般需要24小时用于尿液收集，外加几个小时用于分析，以及精确的床旁收集技术。遗憾的是，这种常规方法的不理想的晚计时和明显的延迟可能降低有效治疗病人和/或挽救肾脏的可能性。这种方法的另一个缺点是，重复的数据将成为原始获得的数据的累赘。有时候，必须根据测量数值(如病人尿的电解质和摩尔渗透压浓度以及衍生的计算如“肾衰竭指数”和/或“钠的分级排泄”)调整病人的血清肌酐变化。不理想的是，这些血清肌酐的调整需要同时收集额外的血清和尿样本，在一些延迟后，进一步的计算。通常，根据肾功能调整药物的剂量，因此可能是不准确的、延迟的、且很难作为给药剂量所依据的测量数值和计算再评价。最后，通常在危重病人中临床判断在计时和准确性上是一样重要的。因此，需要发展改良的组合物、设备和方法以使用非电离辐射测量肾功能(例如GFR)。在各种情况下使用外源性标记实时、准确、可重复测量肾排泄率的可行性都将成为超越当前可用或广泛使用方法的基本改善。而且，由于这样的专利技术将严重依赖于外源性标记的肾消除，测量值将是理想的绝对数值，且因此优选很少或不需要基于年龄、肌肉质量、血压等主观干扰。的确，这样的专利技术将能在具体的环境具体的时间下评估肾功能。已知一般亲水性阴离子物质可以通过肾排除。肾消除的发生一般通过两种途径肾小球滤过和肾小管分泌。肾小管分泌的特点是通过主动转运的方法，且因此通过这种途径清除的物质一般在大小、电荷和亲脂性方面呈现特殊的特性。大多数通过肾的物质是经过肾小球(在肾小体上缠绕的毛细血管小团)滤过。能通过肾小球滤过而在肾清除的外源性物质(下文中作为“GFR试剂”引用)的实例见于附图说明图1，且其包括肌酐(1)、邻-碘马尿酸盐(2)和99mTc-DTPA(3)。能通过肾小管分泌而在肾清除的外源性物质实例包括99mTc-MAG3(4)和其它本领域已知的物质。99mTc-MAG3(4)也广泛用于通过γ闪烁显像以及肾血流测量评估肾功能。对于图1中所示物质、邻-碘马尿酸(2)和99mTc-DTPA(3)和99mTc-MAG3(4)的一个缺点是含有使其可检测的放射性同位素。即使使用非放射性类似物(例如，邻-碘马尿酸(2)的类似物)或其它非放射性物质监测肾功能，这种监测也将需要使用不理想的用于激发这些物质的紫外辐射。当前，没有商业上可应用的使用非放射性外源性肾试剂以评估特殊肾功能的可靠的、连续的、可重复的方法。在非放射性方法中，荧光检测易于提供最大的灵敏度。理论上，有两种一般的方法用于设计荧光肾试剂。第一种方法涉及增强已知肾试剂的荧光，此肾试剂本身为弱发射体(例如镧系元素金属复合物)，和第二种方法涉及将高荧光染料(其本身为亲脂性)转化为亲水性阴离子物质以使它们能通过肾清除。因此，理想的是将高荧光染料转化为亲水性阴离子物质。更具体地，理想的是确定合适的荧光小分子，并使这些分子亲水。能吸收可见和/或NIR区光的染料的实例见于图2。通常，这些染料有相对大的大小，包括多个芳香环，且相对于图1所示的结构有高亲脂性。亲脂性大分子几乎总是通过肝胆管系统消除而不能通过肾途径迅速消除。例如，图3所示，四磺酸花青染料(图2中8)呈现在血液中弱消除率。为防止这个问题，已经将一些染料结合上多阴离子载体。虽然一般这些染料聚合结合物有可接受的肾清除性质，但是这些聚合化合物还有其它的缺点，例如多分散性、生产和质量控制问题，及激发不理想的免疫应答，其可能妨碍它们作为诊断和/或治疗物质的使用。因此，小的亲水性染料的发展是对于提高肾功能和清除的测量是需要的。专利技术简述大体上，本专利技术涉及通过将吸电子和供电子取代基(即均为一个或多个)取代到染料以将荧光染料转化为亲水性和/或阴离子物质。例如，本专利技术的一个方面是指刚性小分子，其大小优选为与肌酐或邻-碘马尿酸相似，且通过引入合适的极性官能团(如羟基、羧基、磺酸根、磷酸根等)到它们的骨架上，产生这样的亲水性分子。随便提及，分子的“骨架”是一个术语，在本领域其通常指分子结构的中心部分或核心。鉴于本专利技术的目的，“小分子”是这样的芳香或芳香杂环化合物(1)其分子量小于500道尔顿；(2)其能吸收至少大约400nm的光谱能量(例如，可见和/或近红外光)；且(3)其能发射至少大约400nm的光谱能量(例如，可见和/或近红外光)。另外，“刚性”分子指即使有也是很少的内部旋转移动的分子。本专利技术的吡嗪衍生物可以满足肾应用的需要，因为它们易于通过肾从体内清除，其在可见光区可表现出强吸收和/或发射/荧光，且易于呈现明显的斯托克斯位移(Stokes shift)。这些性质使得在调准此分子到所需的波长和引入大范围不同的取代基以提高清除性质方面允许很强的灵活性。在第一个方面，本专利技术涉及式I(见下)的吡嗪衍生物。关于式I，至少在一些实施方案中，X1和X2的特点可以是吸电子取代基，且均可独立地选自-CN、-CO2R1、-CONR2R3、-COR4、-NO2、-SOR5、-SO2R6、-SO2OR7和-PO3R8R9。进一步，至少在一些实施方案中，Y1和Y2的特点可以是供电子取代基，且可独立地选自-OR10、-SR11、-NR12R13、-N(R14)COR15和下面式A表示的取代基。Z1可以是直接键、-CR16R17-、-O-、-NR18-、-NCOR19-、-S-、-SO-或-SO2-。“m”和“n”可独立地为任何合适的整数。例如，在一些实施方案中，“m”和“n”均可独立地为1到6的范围(包含端点)。另一个例子，本文档来自技高网...
【技术保护点】
如式Ⅰ的化合物， ＊＊＊ 式Ⅰ 其中：Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］均独立地选自－ＣＮ、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］、－ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－ＣＯＲ↑［４］、－ＮＯ↓［２］、－ＳＯＲ↑［５］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＯＲ↑［７］和－ＰＯ↓［３］Ｒ↑［８］Ｒ↑［９］； Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］均独立地选自－ＯＲ↑［１０］、－ＳＲ↑［１１］、－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、－Ｎ（Ｒ↑［１４］）ＣＯＲ↑［１５］和＊＊＊； Ｚ↑［１］选自直接键，－ＣＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］－、－Ｏ－、－ＮＲ↑［１８］－、－ＮＣＯＲ↑［１９］－、－Ｓ－、－ＳＯ－和－ＳＯ↓［２］－； Ｒ↑［１］到Ｒ↑［１９］均独立的选自氢、Ｃ３－Ｃ６多羟基化烷基、－（（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ）↓［ａ］－Ｒ↑［４０］、Ｃ１－Ｃ１０烷基、Ｃ５－Ｃ１０芳基、Ｃ５－Ｃ１０杂芳基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＣＯ↓［２］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＳＯ↓［３］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＳＯ↓［３］↑［－］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＯＳＯ↓［３］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＯＳＯ↓［３］↑［－］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＮＨＳＯ↓［３］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＮＨＳＯ↓［３］↑［－］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＰＯ↓［３］Ｈ↑［－］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＰＯ↓［３］↑［－］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＯＰＯ↓［３］Ｈ↑［－］和－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＯＰＯ↓［３］； Ｒ↑［４０］选自氢、Ｃ１－Ｃ１０烷基、Ｃ５－Ｃ１０芳基、Ｃ５－Ｃ１０杂芳基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＣＯ↓［２］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＳＯ↓［３］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＳＯ↓［３］↑［－］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＯＳＯ↓［３］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＯＳＯ↓［３］↑［－］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＮＨＳＯ↓［３］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＮＨＳＯ↓［３］↑［－］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＰＯ↓［３］Ｈ↑［－］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］ＰＯ↓［３］↑［－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉盖万拉加戈帕兰，理查德B多肖，威廉L纽曼，丹尼斯A穆尔，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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