显示CRTH2受体拮抗性的吲哚乙酸及其应用制造技术

本发明专利技术涉及起ＣＲＴＨ２受体拮抗剂作用的吲哚乙酸化合物。本发明专利技术还涉及这些化合物抑制前列腺素Ｄ２及其代谢物或某些凝血噁烷代谢物与ＣＲＴＨ２受体结合从而治疗对这样的抑制敏感的病症的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术属于医药化学领域。特别是，本专利技术涉及起CRTH2受体拮抗剂作用的吲哚乙酸化合物。本专利技术还涉及这些化合物抑制前列腺素D2及其代谢物与CRTH2受体结合从而治疗对这样的抑制敏感的病症的应用。相关技术在2型T辅助细胞(CRTH2)受体上表达的化学引诱物受体同源分子结合前列腺素D2(PGD2)及其代谢物。已经进行了抑制PGD2和其它配体与CRTH2受体的结合以便治疗与CRTH2的过度活化有关的病症和疾病的努力。升高的PGD2被认为在哮喘和特应性皮炎中起着成因的作用。例如，PGD2是由哮喘病患者的肺中的肥大细胞释放的一种主要的前列腺素类激素，并且发现这种分子在哮喘病患者的支气管液体中处于升高的水平(Liu等人，Am.Rev.Respir.Dis.142126(1990))。近来研究前列腺素D合酶的过度表达对诱导转基因小鼠的过敏性哮喘的作用的文献，提供了PGD2在哮喘病中的作用的证据(Fujitani，J.Immunol.168443(2002))。在变应原激发后，相对于非转基因动物，这些动物在肺中具有升高的PGD2，并且Th2细胞和嗜伊红粒细胞的数目大大地升高了。这些结果与PGD2在过敏性哮喘期间是在炎性细胞募集中的主要趋化性物质相一致。PGD2能够与两种G-蛋白偶联的受体，DP(Boie等人，J.Biol.Chem.27018910(1995))和CRTH2(Nagata等人，J.Immunol.1621278(1999)；Hirai等人，J.Exp.Med.193255(2001))结合。后者受体在像以Th2细胞相关为特点的哮喘病和特应性皮炎一类的疾病中起特别重要的作用，因为响应PGD2的Th2细胞趋化性看来是由CRTH2介导的(Hirai等人，上文)。而且，在哮喘病患者的肺中发现的主要炎性细胞类型-嗜伊红粒细胞，显示对PGD2(Hirai等人.)和某些凝血烷代谢物(Bohm等人，J.Biol.Chem.2797663(2004))的CRTH2-介导的趋化性反应。WO 03/066046公开了对CRTH2受体具有活性的下式化合物 其中R1是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R3是氢、C1-6烷基；R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷基；且X是N或CH。WO 03/66047公开了对CRTH2受体具有活性的下式化合物 其中R1是任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者式(A)或(B)基团取代的1，3-苯并噻唑基 其中R4和R5独立地是卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的苯氧基， 其中X和Y中的一个是是氮而另外一个是氮、氧或硫且R6是任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的苯基；R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；且R3是氢、C1-6烷基。WO 03/101961公开了对CRTH2受体具有活性的下式化合物 其中R1是氢、卤素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、S(O)xR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、芳基(任选被氯或氟取代)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷基，后面的三种基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；R2是氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、CH2OH、CH2OR4或C1-C7烷基，后面的基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤原子、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；R3是各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基氢、卤素、CN，硝基、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4，、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHCOR4、NHSO2R4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、或C1-C6烷基，后面三种基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；R4代表芳基、杂芳基或C1-C6烷基，所述全部基团可以任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤原子、芳基、杂芳基、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基；R5和R6独立地代表氢原子、C1-C6烷基、或芳基、或杂芳基，所述基团的后面三种可以任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤原子、芳基、OR8和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基；或R5和R6与其连接的氮原子可以共同形成3-8元饱和杂环，所述饱和杂环任选含有一个或多个选自O、其中x＝0、1或2的S(O)x、NR16的原子，并且其本身任选被C1-C3烷基取代；R7和R13独立地代表C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所述全部基团可以任选被卤原子取代；R8代表氢原子、C(O)R9、C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所述全部基团可以任选被卤原子取代；R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一个基团独立地代表氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基(所述全部基团可以任选被卤原子取代)；且R16是氢、C1-C4烷基、COC1-C4烷基、COYC1-C4烷基，其中Y是O或NR7，条件是当R1是氢且R2是甲基时，则R3不是2-硝基苯基。WO 03/101981公开了对CRTH2受体具有活性的下式化合物 其中R1是氢、卤素、CN，硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、杂芳基、芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基，后面的五种基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；R2是氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、CH2OH、CH2OR4或C1-C7烷基，后面的基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤原子、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；R3是各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的芳基或杂芳基氢、卤素、CN，硝基、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9CO2H、NR9COR4、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基，后面三种基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤原子、OR8和NR5R6、其中x是0、1或2的S(O)xR7；条件是R3不是苯基或取代了的苯基；R4代表芳基、杂芳基或C1-C6烷基，所述全部基团可以任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤原子、芳基、杂芳基、OR10、和NR11R12、S(O)xR13(其中x＝O、1、or 2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ的化合物：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　及其可药用盐和前药，其中：　　　　点划线是单键或双键；　　　　Ｘ是Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ或ＳＯ↓［２］；　　　　Ｚ是Ｎ或共价键；　　　　Ｒ↓［１］选自氢和任选取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、Ｃ↓［１－１０］烷基芳基、Ｃ↓［１－１０］烷基杂芳基、－Ｃ↓［１－１０］烷基－Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基、－Ｃ↓［１－１０］烷基－Ｏ－芳基、－Ｃ↓［１－１０］烷基－Ｏ－杂芳基、芳基或杂芳基；　　　　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［２ａ］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［３ａ］独立地选自Ｈ、卤素或Ｃ↓［１－１０］烷基，其中Ｒ↓［２ａ］和Ｒ↓［３ａ］只有在与之连接的碳是饱和的时候存在；或者　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］形成任选取代的饱和、不饱和或芳族５－或６－元环；或者　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［２ａ］形成任选取代的饱和３－６元环；　　　　Ｒ↓［４］是Ｈ、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基或卤素，其中Ｒ↓［４］只有在与之连接的碳是饱和的时候存在；　　　　Ｒ↓［５］是Ｈ、Ｃ↓［１－１０］烷基、全卤烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、Ｃ↓［１－１０］烷基芳基、Ｃ↓［１－１０］烷基杂芳基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个选自Ｃ↓［１－１０］烷基、卤素、Ｃ↓［１－１０］烷氧基或ＣＮ的取代基取代；　　　　Ｒ↓［６］是一个或多个Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、ＣＮ、ＯＲ↓［７］、ＳＲ↓［７］、芳基或杂芳基；且　　　　Ｒ↓［７］是Ｈ、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、芳基或杂芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤谢夫L本纳尼，劳伦斯N塔梅，伊丽莎白安格利森，迈克尔约瑟夫罗巴奇，
申请(专利权)人：阿特西斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]