本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）表示的化合物或其可药用盐或酯，式中，Ａ环为含有至少１个选自氮原子等中的杂原子的５元芳香族杂环基，Ａ↓［１］和Ａ↓［２］为氮原子等；Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］全部为碳原子，或者Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］中的任意一个为氮原子，其余为碳原子；Ｒ↓［１］为氢原子等；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］为氢原子等；Ｒ↓［６］和Ｒ↓［６］’为氢原子等；Ｒ↓［７］为芳基等；Ｒ↓［８］为氨基或羟基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新稠环咪唑衍生物、含有其的PLK1抑制剂以及抗癌 剂，所述新稠环咪唑衍生物可用于医药领域，其基于PLK1抑制作用
技术介绍
一般认为，与正常细胞相比，癌细胞一般增殖活跃，在多数情况 下，癌的原因是细胞周期控制机制的异常导致的无秩序增殖。在细胞 周期中，有丝分裂期(M期)是将染色体均等地分配到子细胞中的步骤， 对该过程的严密控制对细胞的增殖、生存是必不可少的。因此，认为 抑制M期的进行是抑制细胞增殖的有效手段，实际上，紫杉醇、长春 新碱等以M期为靶的抗癌剂在临床上取得了良好的效果。已知M期发展的很多步骤是由进行蛋白质的磷酸化的蛋白激酶控 制的。PLK(Polo样激酶(polo like kinases))家族是在包括M期在内的细 胞周期的控制中起重要作用的丝氨酸-苏氨酸激酶，由PLK1、 PLK2、 PLK3、 SAK这4种类似的蛋白质构成(Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.，第5 巻，429页，(2004年))。已知其中的PLK1与哺乳动物M期的多个重 要阶段相关。也就是说，PLK1在M期的进入、中心体的控制、染色 体的分离、细胞质分裂等各步中通过将各种底物磷酸化而参与其中(Nat. Rev. Mol. Cell. Biol"第5巻，429页，(2004年))。有很多报道称PLK1在人的各种癌组织中过量表达。例如，在非 小细胞肺癌(Oncogene,第14巻，543页(1997年))、头颈部癌(Cancer Research,第15巻，2794页，(1999年))中PLK1过量表达，而且得到 了 PLK1过量表达与这些患者的预后相关的数据。另外，还报道在大 肠癌、食道癌、卵巢癌、黑素瘤等种类的癌中PLK1表达上升。以上 报道表明PLK1的过量表达以某种形态与细胞的癌化相关，并且PLK1 的功能对癌细胞的M期的发展来说是重要的。由这些事实可以想到以PLK1为靶的抗癌方法的可能性。实际上 有关用各种实验方法研究PLK1的功能抑制对癌细胞效果的实验的报道很多。例如，报道了用病毒载体使PLK1的功能抑制变异体在细胞 内表达的实验中，PLK1抑制诱导癌细胞选择性的细胞死亡(Cell growth &Diff.，第11巻，615页，(2000年))。另外，还有关于PLK1 siRNA(J.Natl. Cancer. Inst"第94巻，1863页，(2002年))诱导癌细胞 增殖抑制、细胞程序死亡的报道。进一步地，报道了 PLK1 shRNA(J. Natl. Cancer. Inst.，第96巻，862页，(2004年))或反义寡核苷酸 (Oncogene,第21巻，3162页，(2002年))在小鼠Xenograf模型中显示 了抗肿瘤效果。这些实验结果表明PLKl活性的抑制会抑制癌细胞增 殖、诱导细胞死，PLK1抑制剂作为抗癌剂是有效的。过去，有关于具有PLK抑制作用的化合物的专利申请(国际公开第 2004/014899号小册子等)，但是，至今没有报道具有优异的PLK1抑制 作用的稠环咪唑衍生物。
技术实现思路
本专利技术的课题是开发基于PLK1抑制作用的抗肿瘤剂，创制具有 PLK1抑制作用的同时，基于PLK1抑制作用的细胞增殖抑制作用优异 的新稠环咪唑衍生物。本专利技术人为了解决上述课题，合成了很多新稠环咪唑衍生物，发 现通式[I表示的化合物表现出优异的PLK1抑制作用，以及基于PLK1 抑制作用的细胞增殖作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术为通式表示的化合物或其可药用盐或酯，<formula>formula see original document page 13</formula>[式中，A环为含有至少l个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5 元芳香族杂环基，Ai和A2相同或不同，为CH、氮原子、NH、硫原子或氧原子，A！ 和A2不同时为CH，X2、 X3、 X4和Xs全部为碳原子，或者X2、 X3、 X4和Xs的任意一 个为氮原子，其余的全部为碳原子(在此，X"i为2、 3、 4或5)为氮原 子时，其相应的R"i为2、 3、 4或5)与Xj—起形成氮原子。)；m为l或2的整数，Ri为氢原子、可以被1个或2个以上卣原子取代的甲基、或者选 自〈取代基组a〉的取代基，R2、 R3、 R4和Rs相同或不同，为氢原子或-Yt - Y2 - Y3 - Y4，[在此，Yi为单键、CH2、 CH(CH3)、 O、 S、 SO、 S02、 CO、 CONH或 NHCOjY2为单键或(CWiWi，)n(在此，n为1 ~ 4的任意整数，i为1 ~ n的 任意整数，当n = l时，(CWiWi，)n表示(CWiWi，)，当n-2时表示 (CWiWi，) - (CW2W2，)，当n = 3时表示(CWiW ) - (CW2W2，)-(CW3W3，)，当n = 4时表示(CWtW ) - (CW2W2，) - (CW3W3，)-(CW4W4，)，在此，W2、 W3和W4以及W^、 W2，、 \￥3，和\￥4，相 同或不同，为氢原子、低级烷基或选自〈取代基组Pi〉的取代基。)；Y3为单键、NH、 NRa、 S、 O或COO(在此，Ra为选自 <取代基 组Pi >的取代基、或可以被1个或2个以上选自 < 取代基组P! >的相同 或不同的取代基取代的低级烷基。)；Y4为氢原子、选自〈取代基组(^〉的取代基、可以被1个或2个 以上选自 <取代基组(31>的相同或不同取代基取代的低级烷基、 RbC( = 0)NRc - (C股0p - 、 NRdRd， - (CHZ2)q - C( = 0)NRc - (CHZ^p -、NIUC - (CHZ3)r - C( - O) - (CHZ0p -、环烷基、脂肪族杂环基、 芳基、芳烷基、杂芳基、或被该杂芳基取代的低级烷基(在此，该环烷基、脂肪族杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基可以被1个或2 个以上选自下述取代基中的相同或不同的取代基取代1)低级烷基； 2) 选自 < 取代基组Pi >中的取代基；3) 被选自〈取代基组(^〉中的取代基取代的低级烷基；4) RbC( = O)NRc - (CHZ0p - ；5) NRdRd， - (CHZ2)q - C( = 0)NRc - (CHZ^ -;6) NReRe， - (CHZ3)r - C( = O) - (CHZ山-；和7) 可以被取代的环烷基；对于所述脂肪族杂环基，键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代；p、 q和r相同或不同，为0、 l或2;Zi、 Z2和Zs相同或不同，为氢原子或低级烷基；Rb为选自 <取代基组(32>中的取代基、可以被1个或2个以上选 自 <取代基组|32>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基或可以被 取代的环烷基；Rc为氢原子、选自〈取代基组P2〉中的取代基、或可以被1个或2 个以上选自 <取代基组|32>中的相同或不同的取代基取代的低级烷 基；Rd和Rd，相同或不同，为氢原子或低级烷基；Re和Re，为氢原子或低级烷基，或者，Re和Re，与其所键合的氮原子一起形成选自吡咯烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式［Ⅰ］表示的化合物或其可药用盐或酯，＊＊＊（Ⅰ）［式中，Ａ环为含有至少１个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的５元芳香族杂环基，Ａ↓［１］和Ａ↓［２］相同或不同，为ＣＨ、氮原子、ＮＨ、硫原子或氧原子，Ａ↓［１］和Ａ↓［２］不同时为ＣＨ，Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］全部为碳原子，或者Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］的任意一个为氮原子，其余的全部为碳原子（在此，Ｘ↓［ｉ］（ｉ为２、３、４或５）为氮原子时，其相应的Ｒ↓［ｉ］（ｉ为２、３、４或５）与Ｘ↓［ｉ］一起形成氮原子）；ｍ为１或２的整数，Ｒ↓［１］为氢原子、可以被１个或２个以上卤原子取代的甲基、或者选自〈取代基组α〉中的取代基，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相同或不同，为氢原子或－Ｙ↓［１］－Ｙ↓［２］－Ｙ↓［３］－Ｙ↓［４］，［在此，Ｙ↓［１］为单键、ＣＨ↓［２］、ＣＨ（ＣＨ↓［３］）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＣＯ、ＣＯＮＨ或ＮＨＣＯ；Ｙ↓［２］为单键或（ＣＷ↓［ｉ］Ｗ↓［ｉ］’）↓［ｎ］（在此，ｎ为１～４的任意整数，ｉ为１～ｎ的任意整数，当ｎ＝１时，（ＣＷ↓［ｉ］Ｗ↓［ｉ］’）↓［ｎ］表示（ＣＷ↓［ｉ］Ｗ↓［ｉ］’），当ｎ＝２时表示（ＣＷ↓［１］Ｗ↓［１］’）－（ＣＷ↓［２］Ｗ↓［２］’），当ｎ＝３时表示（ＣＷ↓［１］Ｗ↓［１］’）－（ＣＷ↓［２］Ｗ↓［２］’）－（ＣＷ↓［３］Ｗ↓［３］’），当ｎ＝４时表示（ＣＷ↓［１］Ｗ↓［１］’）－（ＣＷ↓［２］Ｗ↓［２］’）－（ＣＷ↓［３］Ｗ↓［３］’）－（ＣＷ↓［４］Ｗ↓［４］’），在此，Ｗ↓［１］、Ｗ↓［２］、Ｗ↓［３］和Ｗ↓［４］以及Ｗ↓［１］’、Ｗ↓［２］’、Ｗ↓［３］’和Ｗ↓［４］’相同或不同，为氢原子、低级烷基或选自〈取代基组β↓［１］〉中的取代基）；Ｙ↓［３］为单键、ＮＨ、ＮＲ↓［ａ］、Ｓ、Ｏ或ＣＯＯ（在此，Ｒ↓［ａ］为选自〈取代基组β↓［１］〉中的取代基、或可以被１个或２个以上选自〈取代基组β↓［１］〉中的相同或不同的取代基取代的低级烷基）；Ｙ↓［４］为氢原子、选自〈取代基组β↓［１］〉中的取代基、可以被１个或２个以上选自〈取代基组β↓［１］〉中的相同或不同取代基取代的低级烷基、Ｒ↓［ｂ］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［ｃ］－（ＣＨＺ↓［１］）↓［ｐ］－、ＮＲ↓［ｄ］Ｒ↓［ｄ］’－（ＣＨＺ↓［２］）↓［ｑ］－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［ｃ］－（ＣＨＺ↓［１］）↓［ｐ］－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤祯之，栗原秀树，上条香织，小野崎祐，辻野俊明，杉本哲哉，渡边明子，三谷守宏，驹谷秀也，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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