用作肝糖合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物及其Ｎ－氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中环Ａ表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；Ｒ↑［１］表示氢；芳基；甲酰基；Ｃ↓［１－６］烷羰基；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；被甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基或Ｃ↓［１－６］烷羰基氧基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｘ表示直接的键；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ３］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ４］－Ｘ↓［１ａ］－Ｘ↓［１ｂ］－；Ｒ↑［２］表示任意取代的环系；条件是Ｎ，３－联苯基－３Ｈ－１，２，３－三唑并［４，５－ｄ］嘧啶－５－胺不包括在内；其用途、含有它们的药物组合物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种化合物，其在结构、药理活性、潜在性、选择性、溶解性、渗透性、代谢稳定性方面有别于现有技术。 本专利技术涉及式(I)化合物， 及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中 环A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基； R1表示氢；芳基；甲酰基；C1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基； X表示直接的键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中 n3表示整数值1、2、3或4； n4表示整数值1或2； X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及 X1b直接的键或C1-2烷基； R2表示C3-7环烷基；苯基；4，5，6-或7-元单环杂环，其包含至少一个选自O、S或N的杂原子；苯并唑基或下式基团， 其中-B-C-表示下式二价基团 -CH2-CH2-CH2- (b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)； -X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)； -X1-CH2-(CH2)n-X1- (b-4)； -X1-(CH2)n′-CH＝CH-(b-5)； -CH＝N-X1- (b-6)； 其中X1表示O或NR3； n表示整数值0、1、2或3； n′表示整数值0或1； 其中所述R2取代基，如果可能的话，可任意地被选自下述的至少一个取代基取代卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；多卤C1-6烷羰基；氰基、羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)m-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN；-NR3-CN；芳基氧基；芳硫基；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子，且所述5-或6-元单环杂环任意地被选自R7或下式基团的取代基取代 其中n2表示整数值0、1、2、3或4； X2表示O、NR3或直接的键； X3表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R3表示氢；C1-4烷基或C2-4链烯基； R4和R5各自独立地表示氢；氰基；任意地被C1-4烷氧基或羧基取代的C1-6烷羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7环烷羰基；金刚烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4烷基；被C1-4烷基-NR3-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR4aR5a或 的取代基取代，其中X4表示O、CH2、CHOH、CH-N(R3)2、NR3或N-C(＝O)-C1-4烷基； R4a和R5a各自独立地表示氢；C1-4烷基；C1-4烷羰基或5-或6-元单环杂环，该杂环包含至少一个选自O、S或N的杂原子； R6表示任意地被羟基取代的C1-4烷基；多卤C1-4烷基或NR4R5； R7表示卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个选自羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)n1-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6的取代基取代；多卤C1-6烷基；任意地被羧基取代的C1-6烷氧基；多卤C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多卤C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷羰基氧基；C1-6烷羰基；氰基；羧基；NR4R5；C(＝O)NR4R5；-NR3-C(＝O)-NR4R5；-NR3-C(＝O)-R3；-S(＝O)nl-R6；-NR3-S(＝O)nl-R6；-S-CN或-NR3-CN； R8表示羟基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基氧基、NR4R5、-C(＝O)-NR4R5、-NR3-C(＝O)-NR4R5、-S(＝O)nl-R6或-NR3-S(＝O)nl-R6； nl表示整数值1或2； 芳基表示苯基或被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基或多卤C1-6烷氧基的取代基取代的苯基，条件是N，3-联苯基-3H-1，2，3-三唑并嘧啶-5-胺不包括在内。 本专利技术还涉及式(I)化合物用于制备预防或治疗由GSK3引起的疾病的药物的用途，其中式(I)化合物为下式化合物， 及其N-氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中 环A表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基； R1表示氢；芳基；甲酰基；C1-6烷羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷羰基氧基取代的C1-6烷基； X表示直接的键；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；其中 n3表示整数值1、2、3或4； n4表示整数值1或2； X1a表示O、C(＝O)或NR3；以及 X1b直接的键或C1-2烷基； R2表示C3-7环烷基；苯基；4，5，6-或7-元单环杂环，其包含至少一个选自O、S或N的杂原子；苯并唑基或下式基团， 其中-B-C-表示下式二价基团 -CH2-CH2-CH2- (b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)； -X1-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)； -X1-CH2-(CH2)n-X1-(b-4)； -X1-(CH2)n′-CH＝CH-(b-5)； -CH＝N-X1- (b-6)； 其中X1表示O或NR3； n表示整数值0、1、2或3； n′表示整数值0或1； 其中所述R2取代基，如果可能的话，可任意地被选自下述的至少一个取代基取代卤素；羟基；C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C2-6链烯基或C2-6炔基，各自任意地被至少一个R8取代基取代；多卤C1-6烷基，其任意地被至少一个R8取代基取代；C1-6烷氧基，其任意地被至少一个R8取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，＊＊＊（Ⅰ），及其Ｎ－氧化物、可药用加成盐、季胺和立体化学异构形式，其中环Ａ表示苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；Ｒ↑［１］表示氢；芳基；甲酰基；Ｃ↓［１－６］烷羰基；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；被甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基或Ｃ↓［１－６］烷羰基氧基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｘ表示直接的键；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ３］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ４］－Ｘ↓［１ａ］－Ｘ↓［１ｂ］－；其中ｎ↓［３］表示整数值１、２、３或４；ｎ↓［４］表示整数值１或２；Ｘ↓［１ａ］表示Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）或ＮＲ↑［３］；以及Ｘ↓［１ｂ］直接的键或Ｃ↓［１－２］烷基；Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［３－７］环烷基；苯基；４，５，６－或７－元单环杂环，其包含至少一个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子；苯并噁唑基或下式基团，＊＊＊（ａ－１）其中－Ｂ－Ｃ－表示下式二价基团　－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－（ｂ－１）；－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－（ｂ－２）；－Ｘ↓［１］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（ｂ－３）；－Ｘ↓［１］－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｘ↓［１］－（ｂ－４）；－Ｘ↓［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ′］－ＣＨ＝ＣＨ－（ｂ－５）；－ＣＨ＝Ｎ－Ｘ↓［１］－（ｂ－６）；其中Ｘ↓［１］表示Ｏ或ＮＲ↑［３］；ｎ表示整数值０、１、２或３；ｎ′表示整数值０或１；其中所述Ｒ↑［２］取代基，如果可能的话，可任意地被选自下述的至少一个取代基取代：卤素；羟基；Ｃ↓［１－６］烷基，其任意地被至少一个Ｒ↑［８］取代基取代；Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基，各自任意地被至少一个Ｒ↑［８］取代基取代；多卤Ｃ↓［１－６］烷基，其任意地被至少一个Ｒ↑［８］取代基取代；Ｃ↓［１－６］烷氧基，其任意地被至少一个Ｒ↑［８］取代基取代；多卤Ｃ↓［１－６］烷氧基，其任意地被至少一个Ｒ↑［８］取代基取代；Ｃ↓［１－６］烷硫基；多卤Ｃ↓［１－６］烷硫基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；Ｃ↓［１－６］烷羰基氧基；Ｃ↓［１－６］烷羰基；多卤Ｃ↓［１－６］烷羰基；氰基、羧基；ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；－ＮＲ↑［３］－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；－ＮＲ↑［３］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［３］；－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｍ］－Ｒ↑［６］；－ＮＲ↑［３...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CJ洛夫，LP库伊曼斯，N范德梅森，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[]