左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途制造技术

本发明专利技术提供一种控制释放经口固体调配物，其包含(a)包含含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的核心的控制释放组分，其中所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物的层且外部涂布有包覆肠溶涂层的聚合物的层；和(b)脱羧酶抑制剂组分。

Adhesion and controlled release formulations of levodopa and / or levodopa esters, and uses thereof

The present invention provides a controlled release oral solid formulations, including control (a) comprising a core containing L-dopa and / or L-dopa ester or its salt release component, wherein the core is coated with a mucoadhesive polymer coated with enteric coated layer and external coating polymer layer; and (b) decarboxylase inhibitor component.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在本申请通篇参考多个公开案。为了更充分地描述本专利技术所涉及的现有技术水平，这些公开案的公开内容特此以全文引用的方式并入本申请案中。
本专利技术涉及用粘膜粘附性聚合物和肠溶涂层聚合物并且任选地用速率控制聚合物调配以产生增强的药物传递属性的左旋多巴(levodopa；LD)和左旋多巴的酯或其盐的控制释放药物组合物。这些调配物适用于治疗如与减少或减损的多巴胺含量相关的神经疾病的病况。
技术介绍
罹患帕金森病(Parkinson'sdisease；PD)的患者频繁地具有其移动性变得困难，通常导致不能移动的时段。通常相信异常低含量的多巴胺(影响移动性和骨架-肌肉系统的控制的神经传递质)为PD患者中的这些运动症状的主要起因。但是，投与多巴胺不可有效治疗帕金森病的运动症状，因为多巴胺不跨过血脑屏障。为了解决此问题，向PD患者投与左旋多巴，多巴胺的代谢前体，但左旋多巴不是没有问题。随时间推移，用LD治疗的患者展现“药效减退(wearingoff)”的症状，其中单剂量的左旋多巴不再持续与左旋多巴疗法的早期(通常起始左旋多巴疗法之后的5-10年)一样长的时间。此类患者可产生通过剂末复发(end-of-dosefailure)、剂峰运动障碍(peakdosedyskinesia)和运动不能(akinesia)表征的运动波动。运动波动的高级形式(也通常被称为‘开-关’现象)的特征在于从移动性到不动性不可预测的波动。尽管不完全理解这些运动波动的起因，晚期患者一般受益于产生LD的稳定血浆含量的治疗方案，如经肠输注LD，因为此类传递方法可模拟通常滋补的内源性多巴胺。但是，LD的肠输注为限制性、侵袭性且繁琐的。经口传递LD为优选的，但难以经由经口传递控制血浆浓度含量。在药物领域中已知用于治疗帕金森病(PD)的左旋多巴(LD)和脱羧酶抑制剂(通常卡比多巴(CD))的组合。当前，含有LD和CD的组合的若干调配物为可商购的，例如CR、和其对应一般产品。另外，批准在美国以外使用的脱羧酶抑制剂为苄丝肼，其可与左旋多巴组合给予。尽管如此，仍需要提供在每日给药期间具有最小‘峰谷’波动的LD的更稳定血浆浓度且产生比可商购的LD口服剂型长的效应持续时间的经口LD调配物。另外，需要快速提供LD的治疗性血液含量，进而对有需要的PD患者提供快速“开通”的经口LD调配物。
技术实现思路
本专利技术提供用于治疗帕金森病和多巴胺缺乏病症的包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的控制释放/扩展吸收口服剂型。更确切地说，在一些实施例中，剂型包含两种类型的组分，第一组分为立即释放左旋多巴和/或其酯或其盐，且第二组分包含含有左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的核心，所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物且外部涂布有肠溶涂层聚合物，任选地涂布有对粘膜粘附性聚合物进行底涂的速率控制聚合物。第二组分对于提供扩展吸收，进而提供经延长且稳定的治疗覆盖度为必需的。剂型可另外包含脱羧酶抑制剂，如卡比多巴(carbidopa)。附图说明图1显示本专利技术的肠溶涂布、粘膜粘附性控制释放多颗粒的示意图配置。图2为显示IPX203多微粒调配物IPX203-C0004、IPX203-C0005和IPX203-C0006的体外溶解曲线的曲线图。图3显示与CR相比的IPX203多微粒调配物IPX203-C0004、IPX203-C0005和IPX203-C0006的血浆分布。图4为显示用于IPX203-B13-01的测试方案A-D的体外释放曲线的线图。图5为显示IPX203调配物的体内左旋多巴血浆分布的曲线图，所述调配物提供在空腹条件下左旋多巴含量维持于1/2Cmax处或大于1/2Cmax长于约6小时的血浆分布。图6显示IPX203-C0023、-C0024、-C0025和-C0026调配物的体外释放曲线。图7显示在空腹条件下在IPX203-B14-01PK研究中测试的调配物的体内左旋多巴血浆分布。具体实施方式除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。如本文所用，以下术语具有以下含义：必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一(a/an)”和“所述”包括多个指示物。因此，举例来说，对“调配物”的参考包括多个化合物。如本文所使用，术语“约”当用于数字标识，例如温度、时间、量、浓度和此类其它者(包括范围)之前时，指示可变化(+)或(-)10％、5％或1％的近似值。本专利技术的组合物本专利技术提供左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的控制释放经口固体调配物，其提供经延长时段的相对稳定左旋多巴血浆或血清浓度分布且增强个体胃肠道中的活性剂的吸收。不受任何一种理论限制，相信本专利技术的控制释放组分的聚合物层如下起作用。外肠衣延迟活性剂的释放直到剂型已穿过胃且到达小肠中。在小肠中，粘膜粘附性聚合物促进与肠粘膜的粘附，延迟剂型穿过肠。期望将剂型保留在最有效地吸收左旋多巴的小肠内。在优选实施例中，第三速率控制聚合物进一步减缓活性剂从剂型的释放，进而进一步扩展左旋多巴的释放和吸收。优选的调配物包括立即释放组分以提供快速左旋多巴释放和吸收，其对于需要快速“开通(on)”的PD患者重要。因此，本专利技术的调配物可提供快速上升且经延长时段扩展的左旋多巴血浆含量。如卡比多巴的脱羧酶抑制剂通常具备左旋多巴调配物以抑制左旋多巴的脱羧作用，进而增加左旋多巴生物利用率。在本专利技术的调配物中，脱羧酶抑制剂可包括于立即释放组分和控制释放组分两者中。优选地，脱羧酶抑制剂为卡比多巴且仅包括于速释组分中。在本专利技术的一个实施例中，控制释放经口固体调配物含有(1)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的控制释放组分和(2)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐和脱羧酶抑制剂的立即释放组分。立即释放组分可调配为微片剂、珠粒或颗粒。控制释放组分包含含有左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的核心，所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物的层并且进一步涂布有肠溶涂层聚合物的外层。优选地，含药物的核心涂布有另一速率控制聚合物，其对粘膜粘附性聚合物层进行底涂。在优选实施例中，立即释放组分呈颗粒形式。在本专利技术的另一实施例中，控制释放经口固体调配物含有(1)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的控制释放组分，和(2)脱羧酶抑制剂组分。脱羧酶抑制剂组分可调配为微片剂、珠粒或颗粒。在此实施例中，控制释放组分包含含药物核心，其涂布有粘膜粘附性聚合物的层并且进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控制释放经口固体调配物，其包含(a)包含含左旋多巴(levodopa)和/或左旋多巴的酯或其盐的核心的控制释放组分，其中所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物的层且外部涂布有肠溶涂层聚合物的层；和(b)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐和脱羧酶抑制剂的立即释放组分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.07 US 61/887,7621.一种控制释放经口固体调配物，其包含
(a)包含含左旋多巴(levodopa)和/或左旋多巴的酯或其盐的核心的控制释放组
分，其中所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物的层且外部涂布有肠溶涂层聚合物的
层；和
(b)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐和脱羧酶抑制剂的立即释放组分。
2.一种控制释放经口固体调配物，其包含
(a)包含含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的核心的控制释放组分，其中所述
核心涂布有粘膜粘附性聚合物的层且外部涂布有肠溶涂层聚合物的层；和
(b)脱羧酶抑制剂组分。
3.根据权利要求1或2所述的控制释放经口固体调配物，其进一步包含速率控制聚合
物，所述聚合物对所述控制释放组分内的所述粘膜粘附性聚合物进行底涂。
4.根据权利要求2所述的控制释放经口固体调配物，其中所述脱羧酶抑制剂组分(b)
调配为微片剂、珠粒或颗粒。
5.根据权利要求2所述的控制释放经口固体调配物，其进一步包含(c)包含左旋多巴和
/或左旋多巴的酯或其盐的立即释放组分。
6.根据权利要求5所述的控制释放经口固体调配物，其中所述立即释放组分包含左旋
多巴。
7.根据权利要求5所述的控制释放经口固体调配物，其中所述立即释放组分(c)调配为
微片剂、珠粒或颗粒。
8.根据权利要求1或2所述的控制释放经口固体调配物，其中所述脱羧酶抑制剂为卡
比多巴(carbidopa)。
9.根据权利要求8所述的控制释放经口固体调配物，其中所述控制释放组分包含左旋
多巴。
10.根据权利要求1所述的控制释放经口固体调配物，其中所述调配物囊封于胶囊中。
11.根据权利要求1或2所述的控制释放经口固体调配物，其中所述粘膜粘附性聚合物
为氨基甲基丙烯酸酯共聚物。
12.根据权利要求11所述的控制释放经口固体调配物，其中所述氨基甲基丙烯酸酯共
聚物为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。
13.根据权利要求12所述的控制释放经口固体调配物，其中所述甲基丙烯酸二甲氨基
乙酯共聚物为聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯-共-甲基丙烯
酸甲酯)1:2:1。
14.根据权利要求9所述的控制释放经口固体调配物，其中所述粘膜粘附性聚合物为以
下中的任一者：氨基甲基丙烯酸酯共聚物、聚卡波非、卡波姆、纤维素材料、壳聚
糖、二乙氨基葡聚糖、二乙氨基乙基葡聚糖、聚半乳糖胺、聚赖氨酸、聚鸟氨酸、
醇溶谷蛋白、聚亚胺、玻尿酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠(CMC钠)和海藻酸盐或
其组合。
15.根据权利要求3所述的控制释放经口固体调配物，其中所述速率控制聚合物包含乙
酸纤维素或乙基纤维素。
16.根据权利要求15所述的控制释放经口固体调配物，其中所述速率控制聚合物包含
乙酸纤维素和共聚维酮。
17.根据权利要求9所述的控制释放经口固体调配物，其中所述肠溶涂层聚合物包含甲
基丙烯酸共聚物或多种类型的甲基丙烯酸共聚物，其选自由以下组成的群组：
L30D-55、L100-55、L100、L12,5；S100、S12,5和FS30D。
18.根据权利要求9所述的控制释放经口固体调配物，其中所述控制释放组分与立即释
放组分中的左旋多巴的重量比为至少约3:1。
19.根据权利要求1或2所述的控制释放经口固体调配物，其中所述控制释放组分:立
即释放组分中的左旋多巴等效物的重量比为至少约2:1。
20.一种控制释放经口固体调配物，其包含
(a)包含含左旋多巴的核心的控制释放组分，其中所述核心涂布有(a)速率控制聚
合物层，(b)粘膜粘附性聚合物的层，和(c)肠溶涂层聚合物的外部层；和
(b)包含左旋多巴和卡比多巴的立即释放组分。
21.根据权利要求20所述的控制释放经口固体调配物，其中卡比多巴与左旋多巴的重
量比为约1:1到约1:10。
22.根据权利要求21所述的控制释放经口固体调配物，其中卡比多巴与左旋多巴的重
量比为约1:4。
23.根据权利要求9所述的控制释放经口固体调配物，其中左旋多巴:卡比多巴的重量
比为以下中的任一者：
(a)200mg:31.25mg；
(b)200mg:50mg；
(c)255.6mg:50mg；
(d)360mg:50mg；
(e)95mg:23.75mg；
(f)145mg:36.25mg；
(g)195mg:48.75mg；
(h)24...

【专利技术属性】
技术研发人员：安·徐，良·C·董，艾米·丁，苏尼尔·古普塔，
申请(专利权)人：怡百克制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US