本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐或水合物。本发明专利技术还涉及通式（Ⅰ）化合物的制备方法，以及通式（Ⅰ）化合物或其可药用盐或水合物的作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式(I)的二氢嘧啶类化合物及其制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及该类化合物或其可药用盐或水合物作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。
技术介绍
慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，世界范围内广泛流行的一种严重传染病，与肝硬化和肝癌的发生密切相关。我国是乙型肝炎高发区，1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果表明，我国人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为9.7％，估计约1.3亿人为HBV携带者。对我国病毒性肝炎流行现状的研究发现，乙型肝炎年报告发病率从1990年的21.9/10万升高到2003年的53.3/10万，呈明显上升趋势(王晓军，张荣珍，胡苑笙等疾病监测，2004，19(8)290-292)。慢性乙型肝炎不仅严重影响人体健康，而且给家庭、社会造成沉重的经济负担，慢性乙型肝炎已成为我国重大的公共卫生问题之一。 用于治疗慢性乙肝的药物主要有两类--免疫调节剂和核苷类DNA聚合酶抑制剂(Loomba R.，Liang T.J.，Antivir.Ther.，2006，11(1)1-15)。前者包括干扰素-α2b(IFN-α2b，Intron A)和聚乙二醇干扰素-α2a(peg-IFN-α2a，Pegasys)；后者包括拉米夫定(Lamivudine，Epivir-HBV)、阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，Hepsera)和恩替卡韦(Entecavir，Baraclude)。相比较而言可供临床应用的用于治疗乙肝的药物种类和数量还很少，因此不断研究开发新的安全有效的抗病毒药物，尤其是具有全新作用机制的药物具有十分重要的意义。 Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。临床前数据显示Bay41-4109有较好的药物代谢参数(Deres K.，Schroder C.H.，Paessens A.，et al.Science，2003，299(5608)893-896)。对其作用机制研究发现，HAP通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀的核衣壳，加速核心蛋白的降解(Hacker H.J.，Deres K.，Mildenberger M.，et al.，Biochem.Pharmacol.2003，66(12)2273-2279)。WO99/54326和WO99/54329中分别公开了2-吡啶基和2-噻唑基取代的二氢嘧啶类化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及了通式(I)新的二氢嘧啶化合物 或其可药用盐或水合物， 其中 R1代表氢、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C2-C6)-酰基或苯甲酰基， R2代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、苄基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或(C1-C6)-二烷基氨基，(C1-C6)-酰基氨基， R3代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被具有6-10个碳原子的芳基、卤素、或-S-R6、NR7R8、CO-NR9R10和-A-CH2-R11所示基团取代， 其中 R6代表可任选被卤素取代的苯基， R7、R8、R9和R10相同或不同，并分别代表氢、苯基、羟基取代苯基、羟基、(C1-C6)-酰基或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被羟基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、苯基或羟基取代苯基取代， A代表O、S、SO或SO2， R11代表可任选被选自下述基团相同或不同取代基单取代或多取代的苯基卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基， R4代表式-XR12或-NR13R14所示基团， 其中 X代表氧或一个键， R12代表氢，直链或支链(C1-C6)-烷氧基羰基，或直链、支链或环状饱和或不饱和(C1-C8)-烃基，其中所述烃基可任选含有1个或2个选自O、CO、NH、-NH(C1-C4)-烷基、-N((C1-C4)-烷基)2、S和SO2的相同或不同杂链单元，并且可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、具有6-10个碳原子的芳基、芳烷基、杂芳基或式-NR15R16所示基团取代， 其中 R15和R16相同或不同，并分别代表氢、苄基或(C1-C6)-烷基， R13和R14相同或不同，并分别代表氢、苄基、(C1-C6)-烷基、具有3-6个碳原子的环烷基。 R5代表氢、苄基、(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被羟基、卤素、(C1-C6)-烷氧基羰基、苯基或取代苯基取代。 本专利技术说明书中，(C2-C6)-链烯基是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选3-5个碳原子的直链或支链烯基，包括但是并不局限于乙烯基、丙烯基、正戊烯基、正己烯基。 本专利技术说明书中，(C2-C6)-酰基是指具有2-6个碳原子的直链或支链酰基，优选具有2-4个碳原子的直链或支链酰基。 本专利技术说明书中，芳基通常是指5-14元的取代的或非取代的芳环系统，或可能包含稠合的双环或三环的芳环系统，包括但是并不局限于苯基和萘基。 本专利技术说明书中，(C1-C6)-烷基是指直链或支链的含有1-6个碳原子的基团，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。 本专利技术说明书中，(C1-C6)-烷氧基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，包括但并不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等。 本专利技术说明书中，(C1-C6)-烷硫基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷硫基。 本专利技术说明书中，(C1-C6)-烷氧羰基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧羰基，包括但并不局限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基等。 本专利技术化合物包括通式I及其异构体Ia和它们的混合物。如果R1为氢，异构体I和Ia以互变异构体平衡存在 本专利技术化合物可以以立体异构体形式存在，所述立体异构体形式之间呈对映体或非对映体关系。本专利技术涉及这些对映体或非对映体以及它们的混合物。象非对映异构体一样，外消旋体可通过已知方法拆分成立体异构体的单一成分。 本专利技术化合物还可以呈盐的形式。其可药用的盐是优选的。 其中可药用的盐包括但是并不局限于与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、富马酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）或其可药用盐或水合物，其中Ｒ↑［１］代表氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）－链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－酰基或苯甲酰基，Ｒ↑［２］代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基：氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、苄基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷硫基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－酰氧基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－二烷基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－酰基氨基，Ｒ↑［３］代表单取代或多取代的任选自下述基团的相同或不同取代基：氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧羰基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，其中所述烷基可被具有６－１０个碳原子的芳基、卤素、或－Ｓ－Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＣＯ－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］和－Ａ－ＣＨ↓［２］－Ｒ↑［１１］所示基团取代，其中Ｒ↑［６］代表可任选被卤素取代的苯基，Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］相同或不同，并分别代表氢、苯基、羟基取代苯基、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－酰基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，其中所述烷基可被羟基、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基羰基、苯基或羟基取代苯基取代，Ａ代表Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］，Ｒ↑［１１］代表可任选被选自下述基团相同或不同取代基单取代或多取代的苯基：卤素、硝基、三氟甲基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基，Ｒ↑［４］代表式－ＸＲ↑［１２］或－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］所示基团，其中Ｘ代表氧或一个键，Ｒ↑［１２］代表氢，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基羰基，或直链、支链或环状饱和或不饱和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烃基，其中所述烃基可任选含有１个或２个选自Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、－Ｎ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基）↓［２］、Ｓ和ＳＯ↓［２］的相同或不同杂链单元，并且可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、具有６－１０个碳原子的芳基、芳烷基、杂芳基或式－ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］所示基团取代，其...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李松，赵国明，夏广强，王莉莉，郑志兵，谢云德，钟武，肖军海，李行舟，崔浩，
申请(专利权)人：北京摩力克科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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