作为选择性5HT*拮抗剂的取代的二芳基和杂芳基化合物制造技术

本发明专利技术涉及一系列式（Ⅰ）的取代的二芳基和杂芳基化合物：其中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］如本文所定义。本发明专利技术化合物是选择性５ＨＴ↓［２Ａ］拮抗剂并且因此用于治疗多种疾病，包括但不限于多种睡眠障碍，如本文所公开的和要求的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及如本文所述的一系列取代的二芳基和杂芳基化合物。更特别的是，本专利技术涉及一系列二烷基氨基、哌啶基或哌嗪基取代的二芳基和杂芳基衍生物。本专利技术也涉及制备这些化合物的方法。本专利技术化合物是选择性5-羟色胺(5HT2A)拮抗剂并且因此用作药物，特别用于治疗和/或预防多种疾病，包括与中枢神经系统相关的疾病。更特别的是，本专利技术化合物用于治疗多种睡眠障碍。 技术描述 在美国的成年人中，估计有百分之十的成年人存在着慢性失眠，并且每年该病的治疗费用估计为109亿美元。JAMA 1997；2782170-2177第2170页。慢性失眠患者显示紧张、焦虑、抑郁和医学疾病的水平升高。治疗失眠最常用的药物是苯并二氮杂_，但是苯并二氮杂_的副作用包括日间镇静作用、运动协调性下降和认知损害。另外，由于药物滥用、依赖性、戒断和复发失眠引起关注，1984年举行的National Institutes of HealthConsensus conference on Sleeping Pills and Insomnia提出了阻止使用这类镇静催眠药超过4-6周的指导方针。JAMA 1997；2782170-2177第2170页。因此，需要有比目前应用的药物更有效和/或具有更小副作用的用于治疗失眠的药物。 估计阻塞性睡眠呼吸暂停的流行程度约为成年人的1-10％，但在老年个体中可能更高；Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4thed.，American Psychiatric Association，Washington D.C.(1994)。初步证据显示患有阻塞性睡眠呼吸暂停可能引起易患心血管并发症的易感性的增加，所述的心血管并发症例如高血压、心律失常、中风和心肌梗塞。过分的日间欲睡也是主要的并发症。 目前，用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的疗法包括肥胖症患者的体重减少、鼻塞式持续气道正压(在上气道产生正压的夜间应用的面罩)、咽部手术以及施用尚未证实是完全成功的多种药物。Chest 109(5)1346-1358(May1996)，标题为Treatment of Obstructive Sleep Apnea，综述，其并入本文作为参考。这些药物包括乙酰唑胺、甲羟孕酮、类阿片拮抗剂、烟碱、血管紧张素转化酶抑制剂和神经活性药物(包括那些阻止生物胺例如去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的药物)。同上第1353页。所应用的许多这些药物也具有通气抑制作用(例如苯并二氮杂_)或其它副作用例如排尿不畅和/或男性的阳痿(例如普罗替林)，因此需要具有更小副作用的新药物以治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。尽管5-羟色胺是睡眠诱导剂并且可能是通气刺激物(同上第1354页)，但是已经发现5HT2A受体拮抗剂用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。也可参见Am.J.Respir Crit Care Med(153)pp 776-786(1996)，其中5-羟色胺拮抗剂使英国牛头犬的睡眠呼吸暂停恶化。但比较Journal of Physiology(466)pp 367-382(1993)，其中假设，由于5-羟色胺生物合成机理功能失常而导致的5-羟色胺的过量可能产生了促进阻塞性呼吸暂停的条件；European Journal of Pharmacology(259)71-74(1994)用5HT2拮抗剂在大鼠模型上进行了进一步的研究。 EP 1 262 197公开了治疗睡眠障碍包括睡眠呼吸暂停的方法，该方法是通过给需要该治疗的患者施用5HT1A拮抗剂或α-2-肾上腺素能拮抗剂与抗抑郁药例如5-羟色胺重摄取抑制剂(SRI)的组合。该组合显示了疗效的改善。 US Patent 6,143,792公开了特定的5HT2A受体拮抗剂用于治疗睡眠呼吸暂停综合征。类似地，US Patent 6,576,670公开了特定的5HT2A和5HT2A/C受体拮抗剂用于治疗打鼾和上气道高阻力综合征。 US Patent 6,277,864公开了特定的5HT2A受体拮抗剂用于治疗多种睡眠障碍。 本文所述的所有参考文献以其整体并入本文作为参考。 但是，仍然需要开发不仅表现选择性5HT2A拮抗活性也表现改善的安全特性而无副作用或副作用最小的化合物。 因此，本专利技术的目的是提供一系列二烷基氨基、哌啶基或哌嗪基取代的二芳基和杂芳基衍生物，它们是有效的、选择性5-羟色胺(5HT2A)拮抗剂。 本专利技术的另一个目的是提供制备本文所公开的二烷基氨基、哌啶基或哌嗪基取代的二芳基和杂芳基衍生物的方法。 通过以下详细说明，本专利技术的其它目的和进一步应用范围将变得显而易见。 专利技术概述 因此，本专利技术提供了化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，及其可药用盐、溶剂化物或衍生物，所述化合物具有式I所示的通用结构 其中 X_Y表示X与Y之间的单键或双键； X是CR、CHR、CO、N、O或S； Y是CR、CHR、CO、S(O)2、N或NR； Z是NR、CO-NR、S(O)2-NR； A、B和E是相同的或不同的并且各自独立地是CR或N； D是CH2或CO； Ar是取代的或未取代的芳基或杂芳基； 每个R独立地选自氢、卤素、CN、C(O)NR3R4、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烯基、芳基、杂芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基、式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整数，x是0至8的整数，y是1至9的整数并且x与y的和是2n+1；其中 R3和R4是氢或C1-4烷基；或 R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的杂环； R1和R2是相同的或不同的并且各自独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、芳酰基(aryloyl)、杂芳酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C3-8环烷基氨基C1-4烷基、二C3-8环烷基氨基C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基烷基、杂环、杂环C1-4烷基、C1-4烷基杂环C1-4烷基；或 R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的杂环；并且其中取代基选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷基、杂环、C3-8环烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烯基、式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整数，x是0至8的整数，y是1至9的整数并且x与y的和是2n+1，-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C(O)R5、-NHC(O)(C1-4烷基)、-SO2Cl、-SO2(C1-4烷基)、卤素和羟基；其中 R5是羟基、C1-3烷氧基、-O-苯基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2或苯基； 杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10元芳族单或二环杂环； 芳基是6至10元芳族单或二环；以及 杂环是含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体及其可药用盐、溶剂化物或衍生物，所述化合物具有式Ⅰ所示的通用结构：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ＊Ｙ表示Ｘ与Ｙ之间的单键或双键；Ｘ是ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｎ、Ｏ或Ｓ；Ｙ是ＣＲ、ＣＨＲ、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｎ或ＮＲ；Ｚ是ＮＲ、ＣＯ－ＮＲ、Ｓ（Ｏ）↓［２］－ＮＲ；Ａ、Ｂ和Ｅ是相同的或不同的并且各自独立地是ＣＲ或Ｎ；Ｄ是ＣＨ↓［２］或ＣＯ；Ａｒ是取代的或未取代的芳基或杂芳基；每个Ｒ独立地选自氢、卤素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］链烯基、芳基、杂芳基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、式Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ］或ＯＣ↓［ｎ］Ｈ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ］的氟烷基或氟烷氧基，其中ｎ是１至４的整数，ｘ是０至８的整数，ｙ是１至９的整数并且ｘ与ｙ的和是２ｎ＋１；其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的杂环；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是相同的或不同的并且各自独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、芳酰基、杂芳酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、氨基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基氨基Ｃ↓［１－４］烷基、二Ｃ↓［３－８］环烷基氨基Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［１－４］烷基氨基Ｃ↓［１－４］烷基、二Ｃ↓［１－４］烷基氨基烷基、杂环、杂环Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基杂环Ｃ↓［１－４］烷基；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或至少单取代的杂环；并且其中取代基选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、芳基Ｃ↓［１－４］烷基、杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基、杂环、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］链烯基、式Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ］或ＯＣ↓［ｎ］Ｈ↓［ｘ］Ｆ↓［ｙ］的氟烷基或氟烷氧基，其中ｎ是１至４的整数，ｘ是０至８的整数，ｙ是１至９的整数并且ｘ与ｙ的和是２ｎ＋１，－ＮＯ↓［２］、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）、－Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［５］、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）、－ＳＯ↓［２］Ｃｌ、－ＳＯ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DM芬克，HK史密斯，RS托德，PR伊斯特伍德，H亨特，
申请(专利权)人：安万特药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]