利奈唑胺中间体的晶型制造技术

本发明专利技术涉及利奈唑胺中间体Ｓ－Ｎ－（４－吗啉基－３－氟苯基）－２－氧代－５－噁唑烷基－甲基胺的新晶型，这里称作Ａ型、Ｂ型和Ｃ型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利奈唑胺中间体的晶型相关申请的交叉引用本申请案要求2005年2月24日提交的临时申请序号 60/656,778, 2005年2月24日提交的第60/656,646号，和2005年6 月14日提交的序号60/690,822的利益，这些以引用的方式并入本文。专利
本专利技术涉及利奈唑胺中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺的固态化学。 专利技术背景利奈唑胺-2-氧代-5-嗯唑烷基]曱 基]乙酰胺]是一种抗菌剂。利奈唑胺是一种嗨唑烷酮，具有实验式 C16H2QFN304，和如下结构(I):在默克索引(第13版，专论号05526， CAS登记号:165800-03-3) 中，将利奈唑胺描述为白色结晶，具有熔点181.5至182.5。C。在美国专利第5，688，792号(实施例5)、欧洲专利笫"T738号、以色列专 利笫110,802号、加拿大专利笫2,168,560号，和国际专利公开第WO 95/07271号中公开了利奈唑胺及其制备方法。在美国专利第6,559,305号中公开了利奈唑胺的晶型II。 利奈唑胺是Pfizer, Inc.以ZYVOX⑧为名，作为注射剂、片剂和 口服悬浮剂在美国上市的。它的主要适应症是医院性肺炎、皮肤和 皮肤-结构感染，以及耐万古霉素的屎肠球菌(enterococcus faecium) 感染。美国专利第5,688,792号要求^f呆护利奈唑胺及其治疗细菌感染的 用途。这个专利技术也公开了但没有要求保护以下制备方法<formula>formula see original document page 5</formula>Bricker等，在J. Med. Chem., 39 673 - 679 (1996)中,也公开了 这个制备方法，其中描述到上迷路线避免使用光气来制备嚼唑烷 酮环的氨基甲酸酯前体。作者也/>开了通过使用邻苯二曱酰亚胺钾， 然后用曱基胺水溶液解除邻苯二甲酰亚胺，这样可避免使用NaN3。在上面描述的合成中，中间体胺S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-蝶唑烷基-曱基胺(n)未经分离，作为油状物，或者在溶液中，与乙酸酐反应，生成 乙酰胺，即利奈唑胺(I)。然后是分离利奈唑胺的步骤，如美国专利 第5,688,792号第15栏，11. 22-28所述(所需部分的层析和分离，然后是蒸发和研碎产物以获得纯的利奈唑胺)。在上面描述的合成中，在乙酸乙酯溶剂中，通过使用氢气和4a/ 碳催化剂的氬化，将中间体叠氮化物R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧 代-5-瞎唑烷基-叠氮基曱烷(III)还原为其相应的胺，即S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑 烷基-曱基胺(II)。这些反应条件导致生成不合意水平的反应副产物，CH2NH2而且，导致在中间体胺(II)乙酰化成为利奈唑胺(I)之后，得到不合意的高水平的双利奈唑胺(iv)。4本专利技术涉及利奈唑胺中间体5-^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)的固态物理性质。通过控制S-N-(4-吗啉基-3-氟 苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(11)固体的获得条件，可影响这些 性质。 一种重要的固态性质是它在水流体中的溶解速度，或其压缩 行为，及其贮存稳定性。这些实用的物理性质受单位晶胞内分子构象和取向的影响，晶 胞内分子的构象和取向确定了物质特定的多晶型。多晶型会产生不 同于其无定形或另一种晶型的热4亍为。热行为在实验室中可通过诸 如毛细管法熔点测定、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技 术进行测量，可用于区分一些多晶型。特定的多晶型还会产生独特 的光i普性质，这些性质可通过粉末X-射线晶体学、固态^CNMR波 _潜测定法和红外光语测定法进4于4企测。专利技术概要本专利技术基于，发现可获得利奈唑胺中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟 苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(II)至少三种不同的晶型A型、B型和C型。在一实施方案中，本专利技术提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11)，这里称作A型，其特征在于，其粉 末X國射线衍射(PXRD)图在13.2 ±0.2， 14.8 ±0.2， 15.1 ±0.2，和25.0 士O.2。20处具有峰或基本如附图说明图1所示。在一实施方案中，本专利技术提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11),这里称作B型，其特征在于，其粉 末X画射线衍射(PXRD)图在15.6 ±0.2, 19.2 ±0.2， 22.5 ±0.2,和24.3 士0.2。2e处具有峰或基本如图2所示。在一实施方案中，本专利技术提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)國 2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11),这里称作C型，其特征在于，其粉 末X-射线衍射(PXRD)图在5,8±0.2， 11.5 ±0.2, 19.6 ±0.2，和26.3 士0.2。2e处具有峰或基本如图3所示。发现这些新的晶型是化学纯的(通过高效液相，HPLC)，且发现 是单晶型(通过粉末X-射线衍射)。每种晶型包含少于约5 %的其他 晶型的中间体胺(II)，且包含少于约5 %的中间体叠氮化物(III)。附1显示了利奈唑胺中间体胺(II) A型的粉末X-射线衍射镨图。 图2显示了利奈唑胺中间体胺(II) B型的粉末x-射线衍射语图。 图3显示了利奈唑胺中间体胺(n) c型的粉末x-射线衍射i瞽图。 专利技术详述本专利技术基于，发现可获得利奈唑胺中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)至少三种不同的晶型A型、B 型和C型。因此，本专利技术提供了 S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基胺(II)新的固体晶型，这里被称作A型、B型和C型。所述晶型A、 B和C，可以通过它们各自的粉末X-射线衍射 (PXRD)图区分。晶型的特征粉末X-射线衍射(PXRD)的峰位范围是 2至40°29。晶型A、 B和C可通过这些特征峰位来鉴别，而且还能 对它们的结晶杂质进行定性和定量。在一实施方案中，本专利技术提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)画 2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基胺(11),这里称作A型，其特征在于，其粉 末X-射线衍射(PXRD)图在13.2 ±0.2、 14.8 ±0.2、 15.1 ±0.2,和25.0 土0.2°20处具有峰。A型进一步的特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD) 在3.0 ±0.2、 16.1 ±0.2、 17.9 ±0.2、 19.3 ±0.2，和23.0 ±0.2。26处具有 峰，基本如图1所示。在一实施方案中，本专利技术提供了晶体3-^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(11),这里称作B型，其特征在于，其粉 末X誦射线衍射(PXRD)图在15.6 ±0.2、 19.2 ±0.2、 22.5 ±0.2,和24.3 ±0.2。20处具有峰。B型进一步的特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD) 在7.2 ±0.2、 14.6 ±0.2、 16.5 ±0.2、 20.1 ±0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｓ－Ｎ－（４－吗啉基－３－氟苯基）－２－氧代－５－噁唑烷基－甲基胺（Ⅱ）晶型，其特征在于，其粉末Ｘ－射线衍射（ＰＸＲＤ）图在１３．２±０．２、１４．８±０．２、１５．１±０．２和２５．０±０．２°２θ处具有峰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T科尔泰，T尼达姆，V布劳德，S法恩，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[]