一种制备硫酸氢氯吡格雷的新方法，其特征在于该方法经过如下步骤： 第一、消旋ｏ－氯苯基甘氨酸用（＋）－樟脑磺酸拆分，溶剂为水和硫酸，成盐温度０－５℃，用氨水或碳酸氢钠游离，制备（Ｓ）－ｏ－氯苯基甘氨酸，再酯化，得（Ｓ）－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯；也可以将消旋ｏ－氯苯基甘氨酸先酯化，再用（＋）－Ｌ－酒石酸拆分，得（Ｓ）－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯； 第二、上步得到的（Ｓ）－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯和２－溴乙酰基噻吩缩合，甲苯、苯、二氯甲烷或ＤＭＦ作溶剂，碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，反应温度２０－１００℃，制得Ｎ－［２－（２－噻吩）－２－氧乙基］－２Ｓ－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体７；中间体７用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物作还原剂，ＴＨＦ或乙腈作溶剂，还原温度为０－５０℃，制得Ｎ－［２－（２－噻吩）－乙基］－２Ｓ－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯； 第三、２－溴乙酰基噻吩用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物、硼氢化物或锌作还原剂，ＴＨＦ或乙腈作溶剂，制得２－（２－溴乙基）噻吩，用碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，与Ｓ）－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯缩合，制得Ｎ－［２－（２－噻吩）－乙基］－２Ｓ－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体８； 第四、将上步制得的中间体８与甲醛水溶液反应关环，溶剂为水和醇类，反应温度３０－１００℃，制得最终产物９，即（Ｓ）－α－（４，５，６，７－四氢－５－噻吩并［３．２－Ｃ］吡啶）－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯。
【技术实现步骤摘要】
硫隨氯吡格雷的制备施S^领域本专利技术属于合成硫麟氯吡格雷的一种新方法，特另提中间体N-吡啶縮合得消旋体，消旋混^J用(R)-樟脑磺,分ff(S)对,U.S.4847265; U.S.5132435]。2.合成路线二以o氯苯甲醛为原料，与2-(2-氨基乙基)噻吩縮合、水解、酯化、关环，得消旋dopidogel ，各中间体可分别拆邻U.S.5204469〗。 3.合鹏线三:.COONa gOOCH3以(S)夸氯苯基甘氨酸甲酯为原料，首先与2-噻吩縮水甘油酸钠还原縮合，再关环、成盐得1。 5.合戯各线五<table>table see original document page 4</column></row><table>以消旋o-氯，甘氨酸甲酯为原料，与2-(2嶺酸酯乙基) 縮合得消旋8,用L-酒^^分得8， 关环，j^t得1(VV004/108665]。6.合鹏线六<formula>formula see original document page 5</formula>以消旋0"氯甘氨酸甲酯为原料与(2-溴乙酰基)噻吩縮合、还原、关环、重排、再还原、拆分得 9,03004502。以上合駄法均雜反跑各线长，总收率低的问题。
技术实现思路
1本专利技术目的是縮短合成路线，提高总收率，降低原料成本，,一种硫,氯吡格 雷的新的制备方法。本专利技术，的制^IM氯吡格雷的新方法，^ffl下步骤第一、消旋0"氯,甘氨TO(+)-樟脑磺酸拆分，^p伪7xsi硫酸，j^Kago-5°c，用mtk或碳^a钠游离，制备(S)"o氯苯基甘氨酸，再靴，得(S)々氯苯基甘氨酸甲酯；也可以将消旋0"氯苯基甘氨麟i^七，再用(+)-L-酒碰拆分，徵s)々m^s甘氨酸甲酯；第二上步得到的(S)々氯苯基甘氨酸甲酯和2-溴乙酰基噻吩縮合，甲苯、苯、二氯甲戯 DMF作^fiJ，碳,鱖,作缚酸剂，反应離2(M00。C，帝U得N--2S^^S甘氨酸甲酯，即中间体8;第四、将上频U得的中间体8与甲酚JC溶液反应关环，翻伪7KI[I麟，反应M30-100。C， 制得最终产吻9，即(3)《-(4,5，6,7-四氢-5-働分并[3.2-0脾啶)々,基甘氨酸甲酯。第五、将上频|勝的(5)《-(4,5，6,7-四氢-5-11嫩辨3.2-。吡啶)今辦基甘氨酸甲酯9与硫,盐为硫隨氯吡格雷，即(S)力-(4，5,6，7-四氢-5"鹏荆3.2-C]吡啶)A氯^S摘酸甲臓鹏1 。 本专利技术掛共的制备(3)《-(4,5，6，7-四氢-5-輕辨3.2-(:]吡啶萄今氯苯乙酸甲職化合物9)的本专利技术用已知方法制得消旋O"氯苯基甘氨酸化，2 y.Am.Chem.Soc.1999，(2)，4284，用 (+)-樟脑磺酸与(S)-2形成可析出盐，游离徵S)-2，经酉^t得(svom^a條酸甲酯盐麟，離离徵S)々氯苯基甘氨酸甲酯3。原料2可先酯化，用(+)-酒碰与(S)-2形成可析出盐，经游离同样得3。拆分初始消旋的原料比拆分中间体8或9经^r理，J^低。用已失， (S)^o氯^S"tS酸甲酯3与2-溴乙 酰掛 5皿当缚酸剂的#^下，脱溴ttfi而縮合，^N--2S今氯,甘氨酸甲酯8，按 战相同方法可制备消旋中间体8和9。本专利技术的优点和积极鄉本专利技术提供的是一种硫,氯吡格雷的新的制备方法，縮短了合^J 各线，提高了总收率，同 时附氏了原料^。具体实li^:实施例1: (S)"0-E^S甘氨酸甲酯3A法在1000ml四口反应瓶内力口入550ml7j^口32g消旋O"氯^S甘氨酸，鹏溶解，加入40g(+)-樟脑磺酸，升温溶解，錢^J燈几天，析出固体，过滤，得固体。滤液繊到75ml， y袖，析 出沉淀，过滤，与第一次固体合并，用7jC重结晶，得22g(S)今氯苯基甘氨酸-(+)-樟脑磺酸盐， 问022=+92°(0=1" HCI)。将J^盐与500ml的10y。氨水混合， ，用二氯甲^^^H次，每次100ml，合并二氯甲 烷层，a^!A千燥，脱溶，得8,5g(S)今鮮基機酸，D22=+115。(c=1，NHCI)。氨水母mii过阳离子^m树脂，真空脱水，可回收约90%的1_-(+)-樟脑磺酸盐。在100ml四口鹏瓶内,加入40ml甲醇和9.3g(S)今氯^S"tM酸，搅拌下加入0.4g的95% 硫酸，升温回流两小时，？舰蒸馏除甲醇，残留働B入50ml二氯甲凝t]22g的10c/o碳,水溶 液，静置，分出水层，有机层用20ml水洗两次，硫,千燥，然后 #9.29油状物(3)>0-氯苯 基"&M酸甲酯3，收率92%。 B法在250ml四口反应瓶中，力口入150ml^7jC甲醇，搅^7袖至-10。C，小心加入66g二氯亚砜， 然后'腿加入49g消旋o氯雜甘氨酸，在室温下,48小时，Mffi蒸除甲醇，残留物溶于20ml甲醇，舰活'l4m滤，母液加A31量异丙醚，析出甘氨酸甲酯盐酸盐，过滤，得58g产物， mp:198。C。将固体舒1,1-二氯乙烷，力口入碳麟钠，使pH-7，过滤，脱溶，得50g油状物， 为消旋oM^基甘氨酸甲酯。在500ml四口鹏瓶内力口入240ml乙腈，5ml甲基乙基酮和9gL-酒碰，mt半升MM6(TC， 回流后再加入12.490~ 基甘氨酸甲酯和54|71|甲,液，混^t!條在60。C體几天，析出固 体，在50。C下过滤，然后蹄于80ml乙腈与20ml甲醇混合液中，艘，析出沉淀，过滤，45°C 下千燥，得9.0g(S)々鮮基"tM酸甲酉l"L-酒;Hii^，问D22:+85.5。(c^，CH30H)。将9.0gJ^加入100ml二氯甲烷和30ml水，加入2g碳酸钠，搅拌，分出水相，二氯甲 離用水洗两次，千燥，脱溶，得3.8g油状物(S)今氯雜甘氨酸甲酯3，收率60%。实施例2: N-P"(2嫩)-2-氧Z^I-2S"0賓^^酸甲酯7在250ml四口反应瓶中，力口入13.0g(0.064mol)(SVo氯^S甘氨酸甲酯3和100ml甲苯，搅 拌下加入13.8g(0.1mol)碳,和14.4g(0.07mol)2-溴乙鹏噻吩，力口入20mlDMF，在氮气f驶 下，室 拌6小时，TLC足跟宗反应，甘氨酸酯消失，鹏结束。力口入50mlzK，,，静置分 层，水层用25ml甲^^两次，合將机相，用饱和食&7jC^口2N盐酸洗涤，7細用碳MC钠调 pH*8，用甲韓取，合并所有甲苯相，硫,千燥，真空浓縮，得13.59油状物1^-2So-E ^甘氨酸甲酯8在100ml四口反应瓶内加入42mlTHF(水0.1。/o)和3.85g(11.8mmo1) N--2S^氯苯基甘氨酸甲酯8，收率98%，问D22-十51.7° (c=1，CH3OH)。实施例4: (S)刁"(4，5，6，7-四氢"5嫩鄉.2"C]吡啶)"0賓^S储酸甲酯9及^SE鹏1 6.5g战中间体8和50ml(37。/o)甲醛溶液混合，在8CTC搅拌2小时，TLC足跟宗鹏，原料 消失，力口入100ml7jCf口100ml二氯甲烷，室 #，用碳體钠调phN7，分出有机层，7JC洗， 千燥，蒸除溶剂，得9.1g油状物(S)"a-(4,5，6，7-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备硫酸氢氯吡格雷的新方法，其特征在于该方法经过如下步骤：第一、消旋ｏ－氯苯基甘氨酸用（＋）－樟脑磺酸拆分，溶剂为水和硫酸，成盐温度０－５℃，用氨水或碳酸氢钠游离，制备（Ｓ）－ｏ－氯苯基甘氨酸，再酯化，得（Ｓ）－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯；也可以将消旋ｏ－氯苯基甘氨酸先酯化，再用（＋）－Ｌ－酒石酸拆分，得（Ｓ）－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯；第二、上步得到的（Ｓ）－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯和２－溴乙酰基噻吩缩合，甲苯、苯、二氯甲烷或ＤＭＦ作溶剂，碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，反应温度２０－１００℃，制得Ｎ－［２－（２－噻吩）－２－氧乙基］－２Ｓ－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体７；中间体７用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物作还原剂，ＴＨＦ或乙腈作溶剂，还原温度为０－５０℃，制得Ｎ－［２－（２－噻吩）－乙基］－２Ｓ－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯；第三、２－溴乙酰基噻吩用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物、硼氢化物或锌作还原剂，ＴＨＦ或乙腈作溶剂，制得２－（２－溴乙基）噻吩，用碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，与Ｓ）－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯缩合，制得Ｎ－［２－（２－噻吩）－乙基］－２Ｓ－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体８；第四、将上步制得的中间体８与甲醛水溶液反应关环，溶剂为水和醇类，反应温度３０－１００℃，制得最终产物９，即（Ｓ）－α－（４，５，６，７－四氢－５－噻吩并［３．２－Ｃ］吡啶）－ｏ－氯苯基甘氨酸甲酯。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨华铮，宋洪海，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：12
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。