一种抗癌化合物奥美替尼及其合成方法技术

本发明专利技术提供了一种抗癌化合物奥美替尼及其合成工艺，所述奥美替尼化学名为：(4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(6-(2-(乙胺基)吡啶-4-基)二苯[b,d]噻吩-2-基)-酞嗪基-1-胺)，其结构式如下式I所示，其合成工艺如下所示：本发明专利技术化合物为一种有效的、高度选择性的pan-Aurora激酶抑制剂，作用于Aurora激酶，从而有效抑制肿瘤细胞的生长，达到抗癌效果；此外，本发明专利技术化合物合成方法简单易行，成本低，收率高，产品质量好，适合大工业化生产。

Anticancer compound and its synthesis method

The invention provides a mather anticancer compound imatinib and synthesis process, the chemical name: Ogilvy tinib (4- (4- 2-chlorothiophene -2- based -N- (6-) (2- (ethylamino) pyridine -4- base) two - [b, -2- - d] thiophene based) phthalazine amine based -1-), the structural formula as shown in formula I, its synthesis process is as follows: pan-Aurora kinase inhibitor compounds of the present invention is a highly effective and selective, in the role of Aurora kinase, which can effectively inhibit the growth of tumor cells and anti-tumor effect; in addition, the synthetic method is simple and easy, low cost, high yield, good product quality, suitable for large-scale industrialized production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗癌化合物奥美替尼及其合成方法，属于药物研发和合成

技术介绍
Aurora家族是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，在哺乳动物有Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C三种类型。Aurora激酶抑制剂是肿瘤分子靶向治疗的新领域。Aurora家族3个成员的功能是参与调节中心体、微管功能，保证染色体的精确分离和有效的胞浆分离，它们通常都在G/M期达到高峰，调节着细胞周期中G2/M转换，是调节M期进展的关键因子。其中Aurora-A和Aurora-B与肿瘤密切相关。首先，Aurora-A定位在20q13，Aurora-B定位在17p13，都在易位、缺失或扩增活跃的染色体区段，意味着它们具有天然的不稳定性；其次，这两个染色体区在乳腺癌和结直肠癌肿瘤组织中以及乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、神经母细胞瘤和官颈癌细胞株中普遍存在扩增；再次，当Ratl、NIH3T3细胞中转染高表达的Aurora-A可以使该细胞转化成肿瘤细胞，将这砦转染细胞注射到裸鼠体内可见肿瘤形成。Aurora激酶导致肿瘤的机制与在有丝分裂过程中染色体和染色质不能准确分类有关，例如在乳腺癌中Aurora激酶通过p53基因、BRCAl基因、PTEN/PDK/AKT信号通路、Aurora基因多态性、雌激素等因素相互作用参与乳腺癌肿瘤形成。现有技术中，通过抑制aurora激酶达到抗肿瘤效果的化合物已有研究，但是也存在一些缺陷，如对激酶的抑制效果差、选择性低等。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术提供了一种抗癌化合物奥美替尼及其合成方法。技术方案：为实现上述目的，本专利技术提供一种抗癌化合物奥美替尼，化学名为：(4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(6-(2-(乙胺基)吡啶-4-基)二苯[b,d]噻吩-2-基)-酞嗪基-1-胺)，结构式如下式I所示：本专利技术还提供了所述抗癌化合物奥美替尼的合成方法，由式(1)化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式(I)化合物，即所述抗癌化合物：作为优选，所述化合物(1)经脱氢后与二氧化碳加成制得化合物(2)，反应式如下所示：其反应条件为：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种，其中优选溶剂为无水四氢呋喃；反应温度为-78～25℃，其中优选温度为-20～-30℃；反应中所使用的碱选自正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，氢化钠，氢化钾和二异丙基氨基锂中的一种或者几种，其中优选碱为叔丁基锂和仲丁基锂。作为另一种优选，所述化合物(2)经氯化和加成取代反应后制得化合物(3)，反应式如下所示：其反应条件为：反应溶剂选自无水DMA，无水DMSO，无水甲苯，无水二氯甲烷，无水甲基叔丁基醚，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种，其中优选溶剂为无水四氢呋喃；反应温度为0～80℃，其中优选温度为0-25℃；反应中所使用的金属催化剂选自氯化亚铜，二氯化铜，二溴化铜和溴化亚铜中的一种或者几种，其中优选催化剂为二氯化铜；化合物(2)与催化剂的摩尔比为100:1～10。作为另一种优选，所述化合物(3)经一步取代反应制得化合物(4)，反应式如下所示：其反应条件为：反应溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，甲苯，氯仿，四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种，其中优选溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷；反应温度为25～120℃，其中优选温度为80～90℃；反应中所使用的碱选自三乙胺(NEt3)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N,N-二甲基苯胺,DABCO和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者几种，其中优选碱为三乙胺；化合物(3)与N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1～1:2，其中优选摩尔比为1:1.05。作为另一种优选，所述化合物(4)与N-乙基盐酸胍盐酸盐经关环反应制得化合物(5)，反应式如下所示：其反应条件为：反应溶剂选自无水DMSO，无水DMF，无水DMA，无水乙腈，无水四氢呋喃，无水甲醇，无水乙醇，无水乙丙醇和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种，其中优选溶剂为无水甲醇；反应温度为25～100℃，其中优选温度为45～55℃；反应中所使用的碱选自甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾和钠氢中的一种或者几种，其中优选碱为甲醇钠；化合物(4)与N-乙基盐酸胍盐酸盐的摩尔比为1:1～1:2，其中优选摩尔比为1:1.05。作为另一种优选，所述化合物(5)经脱保护反应制得化合物(6)，反应式如下所示：其反应条件为：反应溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，正丙醇，正丁醇和2-丁醇中的一种或者几种，其中优选溶剂为四氢呋喃；反应温度为0～40℃，其中优选温度为20～30℃。作为另一种优选，所述化合物(6)和化合物(7)经取代反应制得所述抗癌化合物奥美替尼，反应式如下所示：其反应条件为：反应溶剂选自无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水DMF，无水DMSO和无水乙腈中的一种或者几种，其中优选溶剂为无水DMSO；反应温度为25～120℃，其中优选温度为90～100℃；化合物(6)和化合物(7)的摩尔比为1：1～1:2，其中优选摩尔比为1:1.05；反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者几种，其中优选碱为碳酸铯。本专利技术化合物奥美替尼是一种新型ATP竞争性小分子aurora激酶抑制剂。在HeLa细胞中，奥美替尼抑制aurora-A和-B自身磷酸化，并抑制一种aurora-B的近端底物Ser上组蛋白H3的磷酸化。肿瘤细胞对奥美替尼治疗的主要细胞应答反应使细胞分裂中止，而不延长有丝分裂停滞期，这最终会导致细胞死亡。奥美替尼在低纳摩尔浓度下(大约2-4nM)，抑制23肿瘤细胞系增殖，包括耐抗有丝分裂药细胞系和耐其他aurora激酶抑制剂(AZD1152，MK-0457等)的细胞系。此外，奥美替尼对AZD1152耐药的含有aurora-B突变体(W221L)的HCT116变异细胞系具有活性。奥美替尼是一种有效的，高选择性的pan-Aurorakinases抑制剂，作用于AuroraA/B/C，IC50分别为4nM/2nM/1nM(同类相似上市药品为8-10nM)，作用于Aurora激酶比作用于p3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗癌化合物奥美替尼，化学名为：(4‑(4‑氯噻吩‑2‑基)‑N‑(6‑(2‑(乙胺基)吡啶‑4‑基)二苯[b,d]噻吩‑2‑基)‑酞嗪基‑1‑胺)，结构式如下式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种抗癌化合物奥美替尼，化学名为：(4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(6-(2-(乙胺基)吡啶
-4-基)二苯[b,d]噻吩-2-基)-酞嗪基-1-胺)，结构式如下式I所示：
2.权利要求1所述抗癌化合物奥美替尼的合成方法，其特征在于，由式(1)化合
物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式(I)化合物，即所述抗癌化合物：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(1)经脱氢后与二
氧化碳加成制得化合物(2)，反应式如下所示：
其反应条件为：反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水
二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几
种；反应温度为-78～25℃；反应中所使用的碱选自正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，
氢化钠，氢化钾和二异丙基氨基锂中的一种或者几种。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)经氯化和加成
取代反应后制得化合物(3)，反应式如下所示：
其反应条件为：反应溶剂选自无水DMA，无水DMSO，无水甲苯，无水二氯甲烷，无
水甲基叔丁基醚，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为
0～80℃；反应中所使用的金属催化剂选自氯化亚铜，二氯化铜，二溴化铜和溴化亚铜中
的一种或者几种；化合物(2)与催化剂的摩尔比为100:1～10。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物(3)经一步取代反
应制得化合物(4)，反应式如下所示：
其反应条件为：反应溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，甲苯，氯仿，四氢呋喃和
2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为25～120℃；反应中所使用的碱选自三
乙胺(NEt3)，二异丙基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄燕鸽，
申请(专利权)人：黄燕鸽，
类型：发明
国别省市：江苏;32