制备受保护脒的方法技术

一种制备式（Ⅰ）的受保护脒基团的方法：其中Ｒ↑［６］表示例如Ｃ↓［１－１０］烷基（任选地被取代）、芳基、Ｃ↓［１－３］烷芳基或Ｃ↓［１－３］的烷氧基芳基；其包括使含腈化合物与式（Ⅱ）：Ｒ↑［６］ＯＮＨ↓［２］的羟基胺反应，其中Ｒ↑［６］与（Ⅰ）中定义相同；其是在式（Ⅲ）：ＨＳ－Ｒ↓［ｙ］－Ｃ（Ｏ）－Ｚ硫－酮基活化剂的存在下，其中Ｚ为－（１－４Ｃ）烷基、－ＯＨ、－Ｏ－（１－４Ｃ）烷基、－ＳＨ、－Ｓ（１－４Ｃ）烷基、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（１－４Ｃ）烷基或－Ｎ［（１－４Ｃ）烷基］↓［２］；Ｒ↓［ｙ］为（１－２Ｃ）烷基（任选地被取代）；或Ｚ和Ｒ↓［ｙ］连接以形成式（Ⅳ）的５－或６元环：其中Ｘ为－ＣＨ↓［２］－、－Ｏ－、－ＮＨ－或－Ｎ（１－４Ｃ）烷基；ｐ为１或２；ｍ为１或２；和Ｒｚ各自独立地选自Ｈ、（１－４Ｃ）烷基、卤素和氨基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明 本专利技术涉及一种用于由腈制备某些受保护的脒如烷氧基脒的新方法。该方法可采用例如具有给电子基或吸电子基的苄腈，并可应用于例如中间体如用于凝血酶抑制体生产的中间体的制备。与这类化合物的其它可选制备方法相比，该方法表现出改进和优点。 脒残基对于胰岛素类蛋白酶(如凝血酶)的新型竞争抑制剂的治疗活性是重要的。为改进脒直接凝血酶抑制体如美拉加群(melagatran)的口服生物利用率，可将脒基保护为例如羟基脒(如在ximelagatran中)或烷氧基脒基。施用后，该羟基-或烷氧基-脒可在体内还原为脒基。 除美拉加群外，化合物的例子为或代谢转化为是胰岛素样蛋白酶(如凝血酶)的竞争抑制体的化合物，其记载于PCT/SE01/02657号国际专利申请(WO02/44145)中。该申请披露了例如式IA的化合物， 其中， R1表示由1个或多个氟取代基取代的C1-2烷基； R2表示C1-2烷基；和 n表示0、1或2；以及以下两种化合物 (a)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) 该化合物在下文中称作化合物A； (b)Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2，6-二F)(OMe) 该化合物在下文中称作化合物B。 烷氧基脒如甲氧基脒通常采用多步合成来制备，其中首先将腈转化为脒或羟基脒，然后转化为甲氧基脒，例如使用盐酸甲氧基胺。然而该化学性质对于大多数基质并不特别令人满意(例如，在收率和反应时间上)。从而需要一种更简便更有效率的制备受保护的脒如烷氧基脒的方法。本专利技术的方法通过由腈在单一步骤中实现该转化从而提供了这些优点。该方法对于制备酸敏感或具有酸敏感基团的受保护脒如烷氧基脒特别有用。 脒的制备记载于例如WO 98/09950中，其中在硫代羧酸存在下使腈与氨水、烷基胺或联氨反应。 由腈制备羟基脒可采用羟基胺来实现。这种羟基脒-烷氧基脒的转化进一步需要烷基化化学反应，该烷基化化学反应并不特别适于大规模生产目的。 由脒合成烷氧基脒如甲氧基脒可采用例如甲氧基胺来实施，但这类化学反应首先要求形成脒残基。由腈直接制备受保护的(例如烷氧基的)脒仍然是未知的。 此外，任选地取代的苄腈通常需要用强酸如盐酸或路易斯酸如三甲基铝活化以在腈中反应。 本专利技术的方法已经克服了这些问题，并提供了由腈以良好收率直接制备受保护的脒的可能，且其不需要强酸如盐酸或路易斯酸如三甲基铝。如将要看到的，唯一可能存在的酸为硫代羧酸，但不要求该酸的酸性能够实施所述反应(已经表明所述反应在约与巯基乙酸乙酯相同的程度上发生-见实施例1)。 本专利技术的方法特别适用于制备如在WO 02/44145中描述的那些化合物，即式IB的化合物， 其中R3a表示式I(i)或I(ii)的结构片段 I(i)I(ii) 其中，R5为-OR6，和R6表示C1-10烷基、C1-3的烷芳基或C1-3的烷氧基芳基(后两个基团烷基部分任选地插入一个或多个氧原子；和后两个基团的芳基部分任选地由一个或多个选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，其中后三个基团也任选地由一个或多个卤素取代基取代)；和 Ra表示-OH或CH2OH； R1表示一个或多个任选的卤素取代基； R2表示一个或两个C1-3的烷氧基取代基，该取代基烷基部分本身由一个或多个氟取代基取代； Y表示-CH2-或-(CH2)2-； R4表示H或一个或多个氟取代基；和 X1、X2、X3和X4中的一个或两个表示-N-和其它的表示-CH-。 因此，本专利技术提供一种用于制备式(I)的受保护脒基的方法 其中，R6表示C1-10烷基(其任选地用一个或多个各自独立地选自卤素、C1-4的烷氧基、硝基、C1-4烷基胺和二(C1-4烷基)胺的取代基取代)、芳基、C1-3的烷芳基或C1-3的烷氧基芳基(后两个基团烷基部分任选地插入一个或多个氧原子；和后两个基团的芳基部分任选地用一个或多个选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，其中后三个基团也任选地用一个或多个卤素取代基取代) 其包括 在式(III)的硫-酮基活化剂存在下，使含腈化合物与式(II)的羟基胺反应 R6ONH2 (II) 其中R6与上述在(I)中定义的相同； HS-Ry-C(O)-Z(III) 其中Z为-(1-4C)烷基、-OH、-O-(1-4C)烷基、-SH、-S(1-4C)烷基、-NH2、-NH(1-4C)烷基或-N2； Ry为(1-2C)烷基，其任选地用至多三个各自独立地选自(1-4C)烷基、卤素、氨基和乙酰氨基的取代基取代；或 将Z和Ry连接以形成式(IV)的5-或6元环 其中 X为-CH2-、-O-、-NH-或-N(1-4C)烷基；p为1或2；m为1或2和 Rz各自独立地选自H、(1-4C)烷基、卤素和氨基。 受保护的脒是指式(I)的脒残基 其中R6表示C1-10烷基(其任选地用一个或多个各自独立地选自卤素、C1-4的烷氧基、硝基、C1-4烷基胺和二(C1-4烷基)胺的取代基取代)、芳基、C1-3烷芳基或C1-3烷氧基芳基(后两个基团的烷基部分任选地插入一个或多个氧原子；和后两个基团的芳基部分任选地用一个或多个选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，其中后三个基团也任选地用一个或多个卤素取代基取代)。 从而，该羟基胺为式(II) R6ONH2(II) 其中R6与上述在(I)中定义的相同。 可由R6表示的烷氧基芳基包括由氧原子连接的烷基和芳基。烷芳基(例如苄基)和烷氧基芳基通过这些基团的烷基部分与该分子的其它部分连接，其烷基部分(如果存在足够数量的碳原子(如三个))可以为支链。R6可表示或可被取代的芳基和烷芳基与烷氧基芳基的芳基部分包括碳环和杂环的芳香基，所述芳基例如苯基、萘基、吡啶基、唑基、异唑基、噻二唑基、吲哚基和苯并呋喃基等。 可由R6表示的烷基可以为支链，或当存在足够数量的碳原子(即最少三个)时可以为支链和/或环。此外，当存在足够数量的碳原子(即最少4个)时，该烷基也可以为部分环/或无环的。该烷基还可以为饱和的，或当存在足够数量的碳原子(即最少两个)时，可以为不饱和的。 可用于取代R6的卤素基团包括氟、氯、溴和碘，特别是F或Cl。 R6的具体例子为C1-4烷基，特别是甲基和乙基，和苯基。 含腈化合物包括任何含腈基的分子，该腈基形成最终的引入受保护脒基的分子的全部或部分。适宜的含腈化合物包括芳族腈(如任选地取代的氰基苯化合物)、杂芳香腈、杂环腈、烷基腈(如任选地取代的(1-4C)烷基链，如任选地取代的苄基腈)和环-烷基腈(如任选地取代的(3-5C)环-烷基环)。 杂芳香腈包括含1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的芳香环体系。杂环腈包括含1-3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的非芳香环。 在含腈化合物中的任何环均可任选地由其它形成最终制备的分子的一部分的基团取代，或例如在可行的碳原子上由至多三个(优选一个)各本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式（Ⅰ）的受保护脒基团的方法：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，Ｒ↑［６］表示Ｃ↓［１－１０］烷基（其任选地用一个或多个各自独立地选自卤素、Ｃ↓［１－４］的烷氧基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基胺和二（Ｃ↓［１－４］烷基）胺的取代基取代）、芳基、Ｃ↓［１－３］烷芳基或Ｃ↓［１－３］烷氧基芳基，后两个基团的烷基部分任选地插入一个或多个氧原子；和后三个基团的芳基部分任选地用一个或多个选自卤素、苯基、甲基或甲氧基的取代基取代，（该后三个基团也任选地用一个或多个卤素取代基取代）　　　　其包括　　　　在式（Ⅲ）的硫－酮基活化剂存在下，使含腈化合物与式（Ⅱ）的羟基胺反应　　　　Ｒ↑［６］ＯＮＨ↓［２］　　（Ⅱ）　　　　其中Ｒ↑［６］与上述在（Ⅰ）中定义的相同；　　　　ＨＳ－Ｒ↓［ｙ］－Ｃ（Ｏ）－Ｚ　　（Ⅲ）　　　　其中Ｚ为－（１－４Ｃ）烷基、－ＯＨ、－Ｏ－（１－４Ｃ）烷基、－ＳＨ、－Ｓ（１－４Ｃ）烷基、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（１－４Ｃ）烷基或－Ｎ［（１－４Ｃ）烷基］↓［２］；　　　　Ｒ↓［ｙ］为（１－２Ｃ）烷基，其任选地用至多三个各自独立地选自（１－４Ｃ）烷基、卤素、氨基和乙酰氨基的取代基取代；或　　　　Ｚ和Ｒ↓［ｙ］连接以形成式（Ⅳ）的５－或６元环　　　　＊＊＊　　（Ⅳ）　　　　Ｘ为－ＣＨ↓［２］－、－Ｏ－、－ＮＨ－或－Ｎ（１－４Ｃ）烷基；ｐ为１或２；ｍ为１或２和　　　　Ｒｚ各自独立地选自Ｈ、（１－４Ｃ）烷基、卤素和氨基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F阿尔萨法，S伯林，T穆西尔，S西瓦达桑，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[]