用于治疗呼吸疾病的PI3K抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及作为磷酸肌醇3’OH激酶家族（以下为PI3K）的活性或功能的抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。

PI3K inhibitors for the treatment of respiratory diseases

The present invention relates to a phosphoinositide 3 kinase family OH (hereinafter PI3K) compound inhibitor activity or the pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used in PI3K mutation in patients with the treatment or prevention of respiratory tract infection, treatment of airway injury and / or damage prevention of gas.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及作为磷酸肌醇3’OH激酶家族（以下为PI3K）（特别是PI3Kδ）的活性或功能的抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。专利技术背景I类PI3激酶家族包括4种分别的同种型（α、β、γ和δ），它们通过p110催化亚基的序列和结构进行区分。已经观测到了多个不同的PI3Kδ遗传变体（Jou等人，InternationalJournalofImmunogenetics,2006,33,361to369;Angulo等人，ScienceDOI:10.1126/science.1243292;Lucas等人，NatureImmunologyDOI:10.1038/ni.2271;Crank等人，J.Clin.Immunol.,DOI10.1007/s10875-014-0012-9;以及Deau等人，J.Clin.Invest.,DOI:10.1172/JCI75746）。一些遗传变体可能引起沉默的核苷酸交换，其不会导致氨基酸置换，然而其它的遗传变体则会在催化中心的外部区域导致氨基酸置换，例如在Ras结合结构域中的密码子253处的天冬酰胺被置换为丝氨酸，而在外显子11中的丙氨酸被置换为苏氨酸。其它突变包括：在负责催化功能的结构域中高度保守位置处观测到的突变（m.3256G>A），其导致谷氨酸被置换为赖氨酸（E1021K）；在cDNA位置1002处C至A的突变，其导致C2结构域中的氨基酸置换N334K；在核苷酸1573处G至A的突变，其导致螺旋结构域中的E525K置换；PIK3CD的功能获得型突变c.1246T>C，p.C416R；以及PIK3R1mRNA剪接突变，其使得外显子10被排除在外从而导致p85α调节亚基的氨基酸残基434-475的缺失。尽管PI3Kδ突变活化的机制在分子水平上尚不清楚，但是PI3K是通过与其它蛋白质靶标的相互作用以及还通过蛋白质自身内部的结构域-结构域相互作用而被活化的。因此，改变PI3Kδ功能的突变可能同时出现在催化功能结构域的内部和外部。此类突变可能导致折叠的蛋白质稳定性的变化、表达水平的变化和/或与其它蛋白质相互作用的变化。因此，PI3Kδ的突变可能导致不恰当的PI3Kδ活性，其可能较野生型蛋白质增加或减少。已经报道了PI3Kδ突变在免疫缺陷中的作用（Jou等人，InternationalJournalofImmunogenetics,2006,33,361to369;Angulo等人，ScienceDOI:10.1126/science.1243292;以及Lucas等人，NatureImmunologyDOI:10.1038/ni.2271）。具有PI3Kδ突变的患者可能特别容易发展呼吸道感染和/或呼吸道感染加剧以及对气道壁、大小气道和肺实质的损伤。因此，存在对具有PI3Kδ突变的患者提供新型的治疗的需求。本专利技术提供了作为PI3Kδ的活性或功能的抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。专利技术概述本专利技术提供了式（I）的化合物(I)（其中R1和R2定义如下）及其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。在一个实施方案中，本专利技术提供了式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，包括：测定患者样品，确定患者是否具有PI3Kδ突变，以及向具有PI3Kδ突变的患者施用治疗有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本专利技术提供了式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，其用于在被归类为应答者（responder）的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损，其中应答者的特征在于存在PI3Kδ突变。在另外的实施方案中，本专利技术提供了对使用式（I）的化合物及其药学上可接受的盐的治疗进行评价的方法，包括：获得患者样品、测试PI3Kδ突变以及如果存在PI3Kδ突变，则确定该患者是否应当接受使用式（I）的化合物及其药学上可接受的盐的治疗。附图简述图1A示出了使用化合物6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（I）的化合物(I)其中R1 为，且R2 为；或R1 为，且R2 为；或其药学上可接受的盐，其用于在具有PI3Kδ突变的患者中治疗或预防呼吸道感染、治疗气道损伤和/或预防气道受损。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.17 GB 1318414.8;2013.11.11 GB 1319824.7;201.式（I）的化合物
(I)
其中
R1为
，且
R2为
；或
R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A阿莫尔，JN汉布林，E赫塞尔，D米夏洛维奇，S斯里斯坎塔拉雅，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权开发有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB