一种含有沃诺拉赞的液体制剂制造技术

一种含有沃诺拉赞的液体制剂，本发明专利技术涉及医药领域，具体的说，涉及多种含有沃诺拉赞的液体制剂的制备方法，并考察其稳定性；所述液体制剂中除活性成分沃诺拉赞外，还包括pH调节剂、金属离子络合剂以及无机盐；通过考察不同处方及工艺制备出的沃诺拉赞液体制剂，以确定相对稳定的液体制剂产品。

A liquid preparation containing Wonuola.

A liquid preparation containing Wonuola praise, the present invention relates to the field of medicine, in particular, relates to a variety of containing liquid and its preparation method Wonuola praise, and study its stability; the liquid formulations in addition to active ingredients like Wonuola, pH regulator, metal ion complexing agent and inorganic salt also includes through; the effects of different prescription and preparation process of Wonuola like liquid formulations to determine liquid formulations of the product is relatively stable.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体的说，涉及多种含有沃诺拉赞的液体制剂的制备方法，并考察其稳定性。技术背景富马酸沃诺拉赞是由日本武田公司(Takeda)研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，体外活性实验表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍,其相对于Na+,K+-ATPase的选择性在500倍以上。在培养的兔胃腺组织中,TAK-438比兰索拉唑显示出更高的富集率和更慢的清除率,这使其在体内拥有更强的效能和更持久的抑酸作用。富马酸沃诺拉赞具有优异的胃酸分泌抑制作用(特别是质子泵抑制作用)。其与常规的质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑等与H+/K+-ATP酶的半胱氨酸残基形成共价键并不可逆地抑制酶活性)不同，富马酸沃诺拉赞以可逆的抑制质子泵(H+/K+-APT酶)活性，以K+拮抗剂抑制方式抑制胃酸分泌，所以其有时称作钾竞争性胃酸阻滞剂：P-CAB或者胃酸泵拮抗剂(ACPA或APA))，所以其在临床上可提供有效的药物组合物，用于预防和/或治疗消化性溃疡(例如，胃溃疡，术后应激性(postoperativestress)引起的胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡(anastomoticulcer)，非甾体抗炎剂引起的溃疡，术后应激性引起的溃疡等)；佐-埃综合症；胃炎；糜烂性食管炎；反流性食管炎如糜烂性反流性食管炎等；症状性胃食管反流疾病(症状性GERD)如非糜烂性的反流疾病(non-erosiverefluxdisease)或无食管炎的胃食管反流疾病等；功能性消化不良；胃癌(包括与归因于白介素-1的基因多态性促进的白介素-1β产生有关的胃癌)；胃MALT淋巴瘤；胃酸过多症；或者由于消化性溃疡的上消化道出血，急性应激性溃疡，出血性胃炎或侵入性应激反应(如各自均需要加强治疗的大手术要求的术后集中管理引起的应激反应，脑血管疾病、头部创伤、多器官衰竭和大面积烧伤)的抑制剂等。而且，富马酸沃诺拉赞可用于预防和/或治疗气道病症、哮喘等，麻醉前给药，幽门螺旋杆菌的根除或辅助根除等。由于富马酸沃诺拉赞具有低毒性而且水溶解性、体内动力学和功效表达优异，所以其可用于作药物组合物。由于日本武田公司研制并上市的富马酸沃诺拉赞片为常规的经口服给药，药效的迅速性不如注射剂明显，在应对一些急性病症时，例如术后应激性引起的胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡，口服用药无法达到良好的效果。故开发沃诺拉赞注射给药途径的剂型具有良好的临床指导意义及市场前景。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种稳定的含有沃诺拉赞的液体制剂，所述液体制剂中除活性成分沃诺拉赞外，还应包括pH调节剂、金属离子络合剂以及无机盐。本专利技术通过考察不同处方及工艺制备出的沃诺拉赞液体制剂，以确定相对稳定的液体制剂产品。本专利技术保护的沃诺拉赞原料药，包括其与无机酸或有机酸产生的盐及其溶剂或水合物。本专利技术所使用的沃诺拉赞盐为富马酸沃诺拉赞盐。本专利技术提供的制剂为液体制剂，其中包括但不限于注射剂。本专利技术所提供的液体制剂工艺为液体制剂常用工艺。本专利技术所提供液体制剂稳定性研究主要分为五个方面，第一个方面为抗金属离子络合-pH考察；第二个方面抗金属离子络合-EDTA-Na用量考察。第三个方面稳定剂-无机盐用量考察。第四个方面灭菌参数的选择。第五个方面灭菌参数的选择。在抗金属离子络合研究中，发现质子泵抑制剂在配伍时曾出现金属离子络合的现象，例如兰索拉唑粉针在静脉滴注使用时应配有孔径为1.2μm的过滤器，以便去除输液过程中可能产生的沉淀物。发生沉淀的情况，分析是受输液不同质量水平的影响，药物的主成分与输液(0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液)中的一些金属离子发生络合反应，产生沉淀物析出，导致出现临床不良反应。本专利技术在设计该产品的处方工艺时，为解决国内生产企业在此方面存在问题，在大量试验筛选的基础上，选择富马酸沃诺拉赞与EDTA-2Na组合使用，二者比例为3∶0.01～0.5；优选为3∶0.05～0.3；更优选为3∶0.2，不仅产品自身的不溶性微粒得到很好提高和控制，同时，也有效的防止了在静滴过程中兰索拉唑与输液(0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液)中的金属离子发生络合反应，避免产生沉淀析出，从而解决了本品在此方面的临床用药安全性问题。在无机盐稳定性研究中，发现沃诺拉赞具有仲氨基团，当高亲核性的带有伯或仲氨基的药学活性成分溶解或悬浮在合适的溶剂(例如，注射用蒸馏水、电解质溶液等等)中时，具有极大可能与α，β-不饱和羰基化合物(尤其是α，β-不饱和羧酸，例如富马酸等等)发生迈克尔加成反应(在与吸电子取代基连接的共轭系统的末端碳上发生的亲核加成反应)。由此，在本专利技术的液体制剂中，加入盐作为稳定剂。所述稳定剂通过仿制α，β-不饱和羰基化合物(尤其是α，β-不饱和羧酸)与带有伯氨或仲氨基的药学活性成分中的氨基进行反应而使制剂稳定。在液体制剂中，盐对于携带伯或仲氨基的药学活性成分与有机酸的反应产物产生抑制效果。本专利技术所提供的盐为卤化物盐，特别是金属卤化物盐，优选氯化钠。本专利技术的液体制剂中，携带伯或仲氨基的药学活性成分与盐的摩尔比是1:0.01～1:1000，优选1:0.1～1:100。在本专利技术所述的范围内沃诺拉赞液体制剂性质稳定，可长期贮存使用。综上所述，本专利技术与现有技术相比，实质上的优势为：1.本专利技术方案中采用不同pH及不同用量的EDTA-Na组方，以确保其为最佳稳定性处方。2.本专利技术采用常用无机盐作为稳定剂，辅料简单易得，工艺稳定可控，其在提高稳定性方面具有明显优势。目前沃诺拉赞主要有片剂、胶囊、注射剂等剂型供临床使用，这些剂型在胃肠道溶出度较差，生物利用度不高。本专利技术提供一种稳定的沃诺拉赞冻干粉针及其制备方法，所述沃诺拉赞冻干粉针辅料较少，稳定性好，临床使用安全性较高。具体实施方式：实施例一(抗金属离子络合-pH考察)处方原辅料名称作用处方量富马酸维诺拉赞活性物质26.72mg氢氧化钠pH调节剂适量注射用水溶剂至5ml根据以上处方制备注射剂，考察不同pH下的抗金属离子活性，处方pH分别为处方1(pH4.0)、处方2(pH5.0)、处方3(pH6.0)、处方4(pH7.0)、处方5(pH8.0)。工艺处方1～处方5工艺均一致，仅为pH差异，具体工艺如下：在玻璃烧杯中称量富马酸维诺拉赞，加入注射用水，用搅拌器搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有活性成分为沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，其包含：(1)活性成分沃诺拉赞及其盐；(2)pH调节剂；(3)金属离子络合剂；(4)无机盐。

【技术特征摘要】
1.一种含有活性成分为沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，其包含：(1)
活性成分沃诺拉赞及其盐；(2)pH调节剂；(3)金属离子络合剂；(4)无机
盐。
2.权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述沃诺拉赞盐为富马酸沃
诺拉赞，其中包含富马酸沃诺拉赞1～1000mg，优选10～500mg。
3.权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述pH调节剂包括磷酸二氢
钠、磷酸一氢钾、氢氧化钠/盐酸；pH值范围为3.0～10.0，优选5.0～8.0。
4.权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述金属离子络合剂为EDTA
和EDTA二钠，用量范围为0.001％～5％，其中优选0.005％～0.05％。
5.权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述无机盐包括氯化钠，硫酸
氢钾，磷酸氢二钠。用量范围为0.1％～10％,其中优选0.5％～5％。
6.权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，富马酸沃诺拉赞与EDTA-2Na
组合使用，二者比例为3∶0.01～0.5；...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈勇，曹焱，
申请(专利权)人：北京阜康仁生物制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11