一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，属于缬更昔洛韦的制备领域。它包括如下步骤，将起始物料投入反应釜中进行缩合反应；蒸除催化剂和溶剂一；加溶剂二，水解；蒸除溶剂二，加水溶清脱色过滤，结晶，离心烘干得更昔洛韦粗品；将更昔洛韦粗品和溶剂三放入反应釜中升温搅拌，冷却压滤得滤饼一和滤液一，将滤液一直接进行缬更昔洛韦的合成。本发明专利技术有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，并且在9位更昔洛韦合成的滤液中直接进行CBZ缬更昔洛韦的合成，采用“一锅煮”式的制备工艺，简化了CBZ缬更昔洛韦的合成工艺步骤，减少其原料残存，降低了生产成本，并提高CBZ缬更昔洛韦的合成质量，生产效率高，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于缬更昔洛韦的制备领域，更具体地说，涉及一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法。
技术介绍
缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酰酶迅速转化成更昔洛韦，用于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎，以及器官移植后的巨细胞病毒(CMV)感染，为国际首选的预防CMV感染药物。巨细胞病毒(CMV)属于疱疹病毒科，该病毒在有正常免疫功能的个体中处于静息状态，但当如AIDS患者、器官移植后接受免疫抑制剂的患者等，其免疫功能受损时，该病毒就会引起病症。在HIV/AIDS患者中CMV最常见的病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明的眼部感染。目前盐酸缬更昔洛韦主要制备生成方法有：1.以更昔洛韦为原料，直接与N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L--缬氨酸)缩合，通过控制反应条件得到更昔洛韦单酯，再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦；2.以更昔洛韦为原料，先用原酸酯保护一个羟基，再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合，得到双酯，然后通过水解反应和氢化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦；3.以嘌呤类化合物为原料，与活泼亲电试剂反应得到更昔洛韦的单酯产物，然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。方法1反应过程有双酯产生，而单酯与双酯的分离较困难，不利于工业化生产。方法2所用的原酸酯价格昂贵，且脱保护基较困难。方法3工艺繁琐，成本太高，不利于工业化生产。综上所述，现有阶段都是采取先用二乙酰鸟嘌呤和三乙酰甲氧甘油合成缩合物，缩合物由40％的7位异构体组成，需要复杂的纯化过程，而且产生大量的副产物以及残夜，做缬更昔洛韦需要以更昔洛韦作为起始原料，然后经过与CBZ-缬氨酸反应，经过复杂的纯化，得到纯的CBZ-缬更昔洛韦，然后氢化得到盐酸缬更昔洛韦。仍存在的缺点是更昔洛韦需要单独拿出来，然后再作为起始物料进行CBZ-缬更昔洛韦合成。所以，对CBZ-缬更昔洛韦的合成简化其工艺步骤，减少其原料残存、降低成本是工业化生产中的难点。因此，亟需一种适用于大规模工业化生产且工艺简单、生产成本低、质量及产率高的CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺，即一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法。
技术实现思路
1、要解决的问题针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染，并且无需将9位更昔洛韦单独拿出来作为起始物料进行CBZ-缬更昔洛韦合成，而是直接在9位更昔洛韦合成的滤液中直接进行CBZ-缬更昔洛韦的合成，采用“一锅煮”式的制备工艺，极大地简化了CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺步骤，减少其原料残存，从而极大的降低了生产成本，并提高CBZ-缬更昔洛韦的合成质量，生产效率高，适合大规模工业化生产。2、技术方案为了解决上述问题，本专利技术所采用的技术方案如下：一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它依次包括CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法和CBZ-缬更昔洛韦的合成方法。优选地，所述CBZ-缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：A1.将1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸、溶剂一、更昔洛韦缩合物7位异构体投入反应釜中，加入醋酐，第一次保温并搅拌，然后蒸馏催化剂，进行第二次保温进行缩合反应；A2.待所述步骤A1中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本无蒸出为止，得残留物；A3.向所述步骤A2所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解；A4.将所述步骤A3水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节PH到中性，加入活性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；A5.将所述更昔洛韦粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦；A6.将滤饼一重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中；A7.将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦湿品。优选地，所述步骤A1中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的1～10％；溶剂一为DMF，且其用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的的2-11倍量；所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤的重量百分比为1～2:0.15～3.85:0～3；所述醋酐用量是更昔洛韦缩合物7位异构体重量的10％-300％；第一次保温温度范围为80～140℃；保温并搅拌时间为3～5h，第二次保温温度范围为80～130℃，保温时间为18h。优选地，所述步骤A1中缩合反应的反应物中还可加入更昔洛韦7位异构体。优选地，所述步骤A1中缩合反应的反应物醋酐同时需要添加，且其添加量为所述更昔洛韦7位异构体加入重量的3倍。优选地，所述步骤A2进一步包括，向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品一。优选地，所述步骤A2进一步还包括，A2-1.向所述残留物中加入乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却，保温析晶；A2-2.将所述步骤A所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；A2-3.向更昔洛韦缩合物粗品二中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三，滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三。优选地，所述滤饼二和滤饼三重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中。优选地，步骤A3中所述步骤A2所得的产物为所述残留物、更昔洛韦缩合物粗品一或更昔洛韦缩合物粗品三中任一种。优选地，所述步骤A2-1中乙酸乙酯的用量为二乙酰鸟嘌呤、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷和更昔洛韦缩合物7位异构体质量之和的2-20倍；冷却结晶温度为0～5℃，保温析晶时间为为1-24小时。优选地，所述步骤A3中溶剂二为5％-10％氢氧化钠水溶液或40％甲胺水溶液；加入溶剂二后升温至80℃，水解时间为2小时。优选地，步骤A4中所述调解PH到中性采用的方法有两种，其中一种为若所述步骤A3中溶剂二为5％-10％氢氧化钠水溶液，则用酸调节，所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种；另一种为若所述步骤A3中溶剂二为向蒸除溶剂二并本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种CBZ‑缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，它依次包括CBZ‑缬更昔洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法和CBZ‑缬更昔洛韦的合成方法。

【技术特征摘要】
1.一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，它依次包括CBZ-缬更昔洛韦关键中间
体更昔洛韦的合成方法和CBZ-缬更昔洛韦的合成方法。
2.根据权利要求1所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述CBZ-缬更昔
洛韦关键中间体更昔洛韦的合成方法包括如下步骤：
A1.将1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸、溶剂一、
更昔洛韦缩合物7位异构体投入反应釜中，加入醋酐，第一次保温并搅拌，然后蒸馏催化剂，
进行第二次保温进行缩合反应；
A2.待所述步骤A1中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本无蒸
出为止，得残留物；
A3.向所述步骤A2所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解；
A4.将所述步骤A3水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节PH到中性，加入活
性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
A5.将所述更昔洛韦粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌，然后
冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦；
A6.将滤饼一重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中；
A7.将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦湿品。
3.根据权利要求2所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A1中的
对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的1～10％；溶剂
一为DMF，且其用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的的2-11倍量；
所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤
的重量百分比为1～2:0.15～3.85:0～3；所述醋酐用量是更昔洛韦缩合物7位异构体重量
的10％-300％；第一次保温温度范围为80～140℃；保温并搅拌时间为3～5h，第二次保温温
度范围为80～130℃，保温时间为18h。
4.根据权利要求2所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A1中缩
合反应的反应物中还可加入更昔洛韦7位异构体。
5.根据权利要求4所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A1中缩
合反应的反应物醋酐同时需要添加，且其添加量为所述更昔洛韦7位异构体加入重量的3
倍。
6.根据权利要求2所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A2进一
步包括，向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤
饼二-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩
合物粗品一。
7.根据权利要求2所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A2进一
步还包括，
A2-1.向所述残留物中加入乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却，保温析晶；
A2-2.将所述步骤A所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
A2-3.向更昔洛韦缩合物粗品二中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到
60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三，滤液三继续蒸除甲醇后冷却结
晶得更昔洛韦缩合物粗品三。
8.根据权利要求6或7所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述滤饼二
和滤饼三重新加入到所述步骤A1中的缩合反应中。
9.根据权利要求6或7所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，步骤A3中所
述步骤A2所得的产物为所述残留物、更昔洛韦缩合物粗品一或更昔洛韦缩合物粗品三中任
一种。
10.根据权利要求7所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A2-1
中乙酸乙酯的用量为二乙酰鸟嘌呤、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷和更昔洛韦
缩合物7位异构体质量之和的2-20倍；冷却结晶温度为0～5℃，保温析晶时间为为1-24小
时。
11.根据权利要求2所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A3中
溶剂二为5％-10％氢氧化钠水溶液或40％甲胺水溶液；加入溶剂二后升温至80℃，水解时
间为2小时。
12.根据权利要求11所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，步骤A4中所述
调解PH到中性采用的方法有两种，其中一种为若所述步骤A3中溶剂二为5％-10％氢氧化钠
水溶液，则用酸调节，所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种；另一种为若所述步骤A3中
溶剂二为向蒸除溶剂二并冷却至20℃的溶液中加入40％甲胺水溶液，则蒸馏直至溶液呈中
性。
13.根据权利要求2所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A5中
溶剂三为DMSO和DMF的混合溶剂，且所述溶剂三的用量为更昔洛韦粗品的10倍量；搅拌时间
为2小时。
14.根据权利要求2所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A5中
溶剂三还包括甲醇和/或乙醇。
15.根据权利要求2所述的一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述CBZ-缬更
昔洛韦的合成方法包括如下步骤：
B1-1.取所述步骤A5所得的滤液一500-1100重量份，并向其中加入100-220重量份的原
乙酸三甲酯和1.8-10重量份的对甲苯磺酸于室温中搅拌反应2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张小顺，
申请(专利权)人：安徽海康药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34