干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法组成比例

本发明专利技术公开了干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法。本发明专利技术直接关于用于对呼吸道传递二价金属阳离子盐及/或单价阳离子盐的可吸式干燥颗粒以及用以治疗具有呼吸疾病及/或感染的个体的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201180052479.8，申请日为2011年8月26日，专利技术名称为“干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法”的中国专利申请的分案申请。相关申请本申请案主张于2011年1月10日申请的US61/431,242及于2010年8月30日申请的US61/378,146号的优先权，其全部内容以参考方式并入本案。
本申请涉及干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法。
技术介绍
治疗剂的肺部传递相较于其它传递模型可提供数种优势。这些优势包含快速产生作用、患者自行给药的便利性、降低药物副作用的潜力、通过吸入传递的容易性、免除用针及其类似者。吸入疗法能提供药物传递系统容易使用于住院或门诊设定，结果使药物作用非常快产生作用，且制造最低的副作用。定量吸入器(MDI)使用于传递治疗剂到气雾传递呼吸道。MDI通常适合用于给药在加压下于挥发性液体中可配方为固体可吸入干燥颗粒的治疗剂。打开阀以相对高的速率释放悬浮物。然后将液体挥发，留下含有治疗剂的干燥颗粒的快速移动喷雾。MDI适合用于药物传递至上呼吸道及中呼吸道但不限定，因为这些药物在每次驱动时传统上只传递低剂量。然而，通常显示肺部疾病如气喘及感染的位点是支气管及肺泡。液体气雾传递为肺部药物传递的最古老形式的一。传统上，通过喷气喷雾器创造液体气雾，由小孔以高速释放压缩空气，结果因为白努利效应于出口区域造成低压。例如参照US5,511,726。使用低压将流体拉出并气雾化离开第二管。随着该流体在空气流中加速而破碎为小液滴。此标准喷雾器设计的缺点包含相对大的主要气雾液滴尺寸通常需要于档板上压实主要液滴以产生所需尺寸的第二飞溅液滴，缺少液体气雾液滴尺寸一致性，显著再循环大量药物溶液以于吸入空气中的低密度的小的可吸液体气雾液滴。超声波喷雾器使用平面或凹面的压电圆盘浸没于液体储存器下以共振液体储存器的表面，形成液体锥而由其表面散出气雾颗粒(U.S.2006/0249144以及U.S.5,551,416)。由于气雾化过程中不需要空气流，可达成高气雾浓度，然而压电组件对于制造为相对昂贵且于气雾悬浮物中不充分，需要将活性药物以低浓度溶解于水或生理盐水溶液中。较新的液体气雾技术通过将欲气雾化的液体通过微米及尺寸的孔洞而涉及产生较小的且更一致的液体可吸式干燥颗粒。例如参照US6,131,570；US5,724,957；以及US6,098,620。此技术的缺点包含相对昂贵的压电组件及精细的筛网组件，以及来自残余盐类与固体悬浮物的孔洞阻塞。干燥粉末吸入在历史上以仰赖乳糖掺混而使其用于颗粒用药，所述颗粒小到足以吸入，但其本身无法充分分散。此过程已知为不充分且无法用于相同药物。数个团队尝试通过开发可吸式及可分散的固体粉末吸入(DPI)配方且因此不需要乳糖掺混以改良这些缺点。用于吸入疗法的干燥粉末配方揭露于颁予Sutton等人的US5,993,805；颁予Platz等人的U.S.6,9216527；颁予Robinson等人的WO0000176；颁予Tarara等人的WO9916419；颁予Bot等人的WO0000215；颁予Hanes等人的US5,855,913；以及颁予Edwards等人的US6,136,295及US5,874,064。干燥粉末吸入的宽广临床应用，在以干燥状态维持干燥粉末，以及开发将欲吸入的可吸式干燥颗粒有效地分散于空气中的便利的、手持装置上，已因产生合适粒径、颗粒密度及可分散性的干燥粉末的困难性受到限制。对于干燥粉末长期储存的另一个限制因素是挑战随着时间而维持安定的生理化学性质。此外，用于吸入传递的干燥粉末粒径本质上受到较小可吸式干燥颗粒较难分散于空气中的限制。干燥粉末配方，虽然经常有利于难处理的液体剂量形式以及推进剂驱动配方，但是易于凝集以及低可流动性被认为会减低干燥粉末为主的吸入疗法的可分散性及有效性。例如，颗粒内的凡德瓦尔交互作用以及毛细凝结效果已知有助于干燥颗粒的凝集。Hickey,A.等人的\影响干燥粉末作为气雾剂的因子(FactorsInfluencingtheDispersionofDryPowdersasAerosols)\,药学技术,1994年8月。为了客服颗粒内的粘附力，Batycky等人于美国专利第7,182,961号教示制造所谓的\气雾动力学的轻质可吸式颗粒\，当使用激光散射仪器如HELOS(由Sympatec制造，Princeton,N.J.)测量时，其具有体积中值几何直径(VMGD)大于5微米。参照Batycky等人在第7栏第42至65行。改良平均粒径小于10微米的可吸式颗粒的可分散性的另一方案，涉及以总组成物重量的50％至99.9％的量添加水溶性多肽或添加合适的赋形剂(包含氨基酸赋形剂如亮氨酸)。Eljamal等人的US6,582,729，第4栏第12至19行，以及第5栏第55行至第6栏第31行。然而，此方案使用固定量的粉末而降低了可传递的活性药剂的量。因此，需要增加干燥粉末的量以达到所希望的治疗结果，例如，可能需要多次吸入及/或频繁的给药。又一方案涉及采用机械力装置的使用，所述机械力如来自压缩气体的压力，于给药期间或给药之前应用至小颗粒将颗粒混乱。例如参照颁予Lewis等人的US7,601,336，颁予Dickinson等人的US6,737,044，颁予Ashurst等人的US6,546,928或颁予Johnston等人的US20090208582。另一限制是上述各方法所共有的，所产生的气雾传统上包含相当份量的惰性载体、溶剂、乳化剂、推进剂以及其它非药物材料。通常，需要大份量的非药物材料以有效的形成小至足以用于肺泡传递(例如小于5微米且较佳校于3微米)的可吸式干燥颗粒。然而，这些非药物材料的量也降低活性药物物质的纯度及量。因此，这些方法实质上仍不能确实地对病患全身性传递导入大量活性药物剂型。因此，对于形成高度分散的小粒径气雾仍然有需求。再者，对于制造质量与药物密集的粉末仍有需求，用以于一给定的传递容器中极大化药物的量。此外，需要包括较大量的药物以及较小量的非药物材料的气雾的制造方法。最后，需要使患者快速地以1次或2次，小量的呼吸的单位剂量给药的方法。
技术实现思路
本专利技术关于可吸式干燥粉末，所述粉末包括干燥颗粒，所述颗粒含有一或多种二价金属阳离子，如钙(Ca2+)，作为活性成分或非活性成分，以及关于含有可吸式颗粒的干燥粉末。优选地，可吸式干燥颗粒为小的、密实的以及高度可分散的，如同本文详细说明所描述的。一方面本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可吸式干燥粉末，包括可吸式干燥颗粒，所述可吸式干燥颗粒包括镁盐、一种或多种治疗剂以及任选的赋形剂，其中，所述可吸式干燥颗粒包括a)约20％(w/w)至约90％(w/w)的所述镁盐，以及约0.01％(w/w)至约20％(w/w)的所述治疗剂；b)约20％(w/w)至约80％(w/w)的所述镁盐，以及约20％(w/w)至约60％(w/w)的所述治疗剂；或c)约5％(w/w)至约40％(w/w)的所述镁盐，以及约60％(w/w)至约95％(w/w)的所述治疗剂；以及其中，所述可吸式干燥颗粒的所有成分的量为100重量％，其中，所述镁盐具有至少0.9g/L或更大的溶解度；其中，于1巴以HELOS/RODOS测量，所述可吸式干燥颗粒具有约5微米或更小的体积中值几何直径(VMGD)、通过激光散射(RODOS/HELOS系统)所测量的可分散性比例(1/4巴)为1.5或更小、以及振实密度大于0.4g/cc。

【技术特征摘要】
2010.08.30 US 61/378,146;2010.09.29 US 61/387,925;1.一种可吸式干燥粉末，包括可吸式干燥颗粒，所述可吸式干燥颗粒包括镁
盐、一种或多种治疗剂以及任选的赋形剂，其中，所述可吸式干燥颗粒包括
a)约20％(w/w)至约90％(w/w)的所述镁盐，以及约0.01％(w/w)至约20％
(w/w)的所述治疗剂；
b)约20％(w/w)至约80％(w/w)的所述镁盐，以及约20％(w/w)至约60％
(w/w)的所述治疗剂；或
c)约5％(w/w)至约40％(w/w)的所述镁盐，以及约60％(w/w)至约95％
(w/w)的所述治疗剂；以及
其中，所述可吸式干燥颗粒的所有成分的量为100重量％，其中，所述镁盐具
有至少0.9g/L或更大的溶解度；
其中，于1巴以HELOS/RODOS测量，所述可吸式干燥颗粒具有约5微米或
更小的体积中值几何直径(VMGD)、通过激光散射(RODOS/HELOS系统)所测量的
可分散性比例(1/4巴)为1.5或更小、以及振实密度大于0.4g/cc。
2.根据权利要求1所述的可吸式干燥粉末，其特征在于：所述镁盐选自乳酸
镁及硫酸镁所成群组。
3.根据权利要求1所述的可吸式干燥粉末，其特征在于：所述一种或多种额
外的治疗剂独立地选自由LABA类、短作用型β-激动剂、皮质激素类、LAMA类、
抗生素、DNAseα、钠离子信道阻断剂及其组合所成群组。
4.根据权利要求1所述的可吸式干燥粉末，还包括约0.01％(w/w)至约
80％(w/w)的所述赋形剂。
5.根据权利要求4所述的可吸式干燥粉末，其特征在于：所述赋形剂选自糖
类、多糖、糖醇、氨基酸及其任何组合所成群组。
6.根据权利要求4所述的可吸式干燥粉末，其特征在于：所述赋形剂选自亮
氨酸、麦芽糊精、甘露糖醇及其任何组合。
7.根据权利要求1至6任一项所述的可吸式干燥粉末，其特征在于：所述可
吸式干燥颗粒包括3％(w/w)或更多的镁离子。
8.根据权利要求1至6任一项所述的可吸式干燥粉末，其特征在于：所述镁
阳离子存在的量为所述可吸式干燥粉末的至少约5重量％。
9.根据权利要求1至6任一项所述的可吸式干燥粉末，其特征在于：所述可
吸式干燥颗粒具有约0.5g/cc至约1.2g/cc的振实密度。
10.根据权利要求1至6任...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·M·利普，J·C·宋，R·W·克拉克，D·L·哈瓦，
申请(专利权)人：普马特里克斯营业公司，
类型：发明
国别省市：美国;US