获得基于含有以粉末形式添加的利多卡因和碱剂的透明质酸且热灭菌的可注射水凝胶的方法技术

本发明专利技术的目的是用于获得基于含有以粉末或溶液形式添加的盐酸利多卡因和碱剂的透明质酸的可注射水凝胶的方法，所述水凝胶被热灭菌，具有的透明质酸浓度和流动性质与基于不含任何盐酸利多卡因的透明质酸的相应水凝胶等同。本发明专利技术还涉及前述水凝胶的各种用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及基于含有利多卡因和碱剂的透明质酸制造的热灭菌的可注射的水凝胶的方法、由此获得的凝胶以及它在治疗和美容领域中的用途。
技术介绍
基于透明质酸的可注射水凝胶普遍应用于分离、替代或填充生物组织或者增加所述组织的体积，并且还增补或替代生物流体。因此，基于透明质酸的粘弹性产品用于很多治疗应用和皮肤美容领域中。例如，这些基于交联或非交联透明质酸的产品用于：-风湿病学，作为滑液的替代剂、临时补充剂，-泌尿学/妇科学，作为让括约肌或尿道容积增大的作用剂，-眼科学，作为白内障手术或治疗青光眼的助剂，-制药学，作为释放活性物质的凝胶，-外科，用于骨重建、增加声韧带体积或制造手术用组织，-在皮肤美容中，用于填充皱纹、遮盖疤痕或丰唇。水凝胶的透明质酸浓度和流动性质是基于透明质酸的可注射产品的必要性能。所述主要部分的这些性能决定该产品的结构并因此决定它的应用和它的性能。因此，如下面的发表文献中所指出的，弹性模量(G’)和粘性模量(G”)是基于透明质酸的可注射水凝胶的重要特征：SundaramH.等，两类软组织填充剂：羟磷灰石钙和透明质酸中粘度和弹性的流变性质的比较(Comparisonoftherheologicalpropertiesofviscosityandelasticityintwocategoriesofsofttissuefillers：calciumhydroxyapatiteandhyaluronicacid)，Dermatologicsurgery，2010，36(S3)，1859-1865。利多卡因是当前用于美容和医疗领域中的局部麻醉剂。这种分子尤其在美容目的的产品例如填充皱纹的产品中已经使用多年，为了限制在注射期间或注射后的疼痛。例如，基于胶原蛋白和0.3％利多卡因的产品/已经销售了超过20年。最近，利多卡因被引入用于填充皱纹和恢复体积的皮肤美容中使用的基于透明质酸的新制剂中(产品例子Utra2/3/4，Silk/15Shape，…)。在所有这些产品中，利多卡因的存在并不抵抗这些医疗器材填充皮肤凹陷的已知功能。利多卡因，因其麻醉活性，通过限制在所述产品注射期间和注射后的疼痛，使患者的舒适度改善。有意思的是要指出，很多执业者既不使用基于含有利多卡因的透明质酸的凝胶(例如在已知对这种化合物敏感的患者中利多卡因的存在是反指征的情况下)，或者认为他们不需要这种麻醉作用，因为他们使用其他的管理疼痛的手段，如躯干神经麻醉、使用创伤较少的注射技术或装置、或甚至使用局部应用的麻醉品。然而，目前，执业者可利用的所述基于透明质酸的用于填充皱纹和恢复体积的产品没有提供考虑利多卡因作为选项的可能性，因为它们没有向执业者提供选择有或者没有利多卡因的既定产品的可能性。既定产品指的是有或者没有利多卡因的凝胶，它们具有基本上等同的透明质酸浓度和(等效的)流动性质并因此允许执业者对于所述有和没有利多卡因的版本具有相同的临床应用和注射期间与注射后的性能(除了因利多卡因的存在引起的对疼痛的有益作用之外)。实际上，在市场上，许多这些产品只存在有利多卡因的版本(产品例子Ultra2/3/4、和)。这种状况明显导致很多执业者自己将利多卡因加入不含有它的商品中，以便能够用他们想要的同时具有有益的麻醉作用的可注射产品治疗他们的患者。对于执业者，这包括将所述基于可注射透明质酸的凝胶在它临注射到患者中之前与利多卡因溶液(例如可注射的)混合，这明显引起所述水凝胶的稀释(透明质酸浓度降低)和所述商品流动性质的显著改变。对于基于含有利多卡因(在产品制造期间纳入的麻醉药)的透明质酸的商品，现有技术教导了允许将利多卡因以水溶液的形式引入基于透明质酸的凝胶中的方法。然而这些方法不完全令人满意，因为它们也实际上导致了所述可注射水凝胶的稀释和显著改变的流动性质。特别是观察到所述水凝胶的弹性增加(弹性模量G’值增加)和弹性性质增加(G”/G’比率降低)，这根据所治疗的病情可能是不理想的(例如，太过弹性的可注射产品，即具有过高的G’模量和/或过低的G”/G’比率，可能产生患者感觉硬和/或不舒服的、或甚至疼痛的部位)。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提出制备基于透明质酸或它的一种盐和利多卡因的可注射水凝胶的方法，所述方法在不显著改变产品的必要性能下将利多卡因和碱剂加入透明质酸凝胶中，所述必要性能是透明质酸浓度和粘弹性的流动性质即相关水凝胶的模量G’和G”的值。为了这个目的，根据本专利技术的制备基于交联透明质酸或它的一种盐和利多卡因的可注射水凝胶(因此是无菌的)的方法包括以下连续的步骤：i)制造基于交联透明质酸或它的一种盐的凝胶，ii)在所述凝胶中添加作为粉末或作为溶液的盐酸利多卡因并然后混合，iii)在所述凝胶+盐酸利多卡因混合物中添加碱剂，调节pH到6.5和7.6之间的值，并混均整体混合物，提供获得不含任何悬浮的固体利多卡因粒子的水凝胶的可能性，iv)热灭菌所述水凝胶。本专利技术的这种方法特别是在利多卡因添加时间和形式(固体/液体)上不同。这种添加盐酸利多卡因、特别是固态(粉末)的方法，与添加碱剂相结合，相当令人惊讶地产生了从给定的交联透明质酸凝胶开始，获得包括所述盐酸利多卡因的这种凝胶的透明质酸浓度和流动性质G’和G”等同于没有盐酸利多卡因的相同凝胶的可能性。因此以这种方法，能够不改变决定所述凝胶的性能的所述基本性质。本专利技术的制造方法包括基于透明质酸或透明质酸盐的凝胶，其优选根据现有技术中描述的技术制备和交联。可以提到例如根据WO2005/085329的交联凝胶以及根据WO2005/012364的交联和接枝凝胶。具体实施方式根据本专利技术的具体实施方式，所述交联通过例如选自环氧化物、表卤醇和二乙烯基砜的双功能或多功能分子实现，所述分子作用于透明质酸或它的一种盐、未交联或已交联、伴或者不伴一种或数种其他天然来源的多糖。有利地，用丁二醇二缩水甘油醚实现交联。基于透明质酸或它的一种盐的水凝胶的交联度被定义为在所述产物制备期间被引入所述反应混合物中的交联剂的质量与透明质酸或它的一种盐的质量的质量比，表示为百分比。根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术的水凝胶的交联度在0.1％和25％之间，优选0.5％和15％之间并有利地在1.5％和14本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于获得基于交联透明质酸或它的一种盐和利多卡因的可注射水凝胶的方法，包括以下连续步骤：i)制造基于交联透明质酸或它的一种盐的凝胶，ii)在所述凝胶中添加作为粉末或作为溶液的盐酸利多卡因然后混合，iii)在所述凝胶+盐酸利多卡因混合物中添加碱剂，调节pH到6.5和7.6之间的值，并混均整体混合物，提供获得不含任何悬浮的固体利多卡因粒子的水凝胶的可能性，iv)热灭菌所述水凝胶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.27 FR 13593381.用于获得基于交联透明质酸或它的一种盐和利多卡因的可注
射水凝胶的方法，包括以下连续步骤：
i)制造基于交联透明质酸或它的一种盐的凝胶，
ii)在所述凝胶中添加作为粉末或作为溶液的盐酸利多卡因然后
混合，
iii)在所述凝胶+盐酸利多卡因混合物中添加碱剂，调节pH
到6.5和7.6之间的值，并混均整体混合物，提供获得不含任何悬浮
的固体利多卡因粒子的水凝胶的可能性，
iv)热灭菌所述水凝胶。
2.根据权利要求1所述的方法，
其特征在于，步骤i)中获得的透明质酸浓度或它的一种盐的浓度
在1mg/ml和50mg/ml之间，优选在4mg/ml和14mg/ml之间，更加优
选在14mg/ml和35mg/ml之间。
3.根据前述权利要求任一项所述的方法，
其特征在于，用于制造所述水凝胶的透明质酸或它的一种盐的分子
质量在1000Da和10×106Da之间，优选在2.105Da和5.106Da之间，
更加优选在5.105Da和4.106Da之间。
4.根据前述权利要求之一所述的方法，
其特征在于，所述透明质酸或它的一种盐通过双官能或多官能分
子交联，所述分子优选选自环氧化物、表卤醇和二乙烯基砜。
5.根据权利要求4所述的方法，
其特征在于，所述透明质酸或它的一种盐根据0.1％和25％之间、
优选0.5％和15％之间、并有利地1.5％和14％之间的交联度交联。
6.根据前述权利要求任一项所述的方法，
其特征在于，所述凝胶的盐酸利多卡因浓度在0.1mg/ml和50
mg/ml之间，优选在1mg/ml和30mg/m...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·加瓦德，
申请(专利权)人：安特易斯有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH