作为抗菌剂的7-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮*唑烷酮制造技术

本发明专利技术提供式Ⅰ的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－４］烷基，其任选被氟原子取代；或Ｒ↑［１］为环丙基或环丙基甲基；且Ｒ↑［２］为甲基或乙基。这些化合物适用作抗菌剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及7-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮唑烷酮衍生物、它们作为抗菌剂的用途、含有这些化合物的药物组合物及它们的制备方法。
技术介绍
抗菌抗药性为一个近年来以惊人的快速浮现且在不远的未来肯定会增加的全球性临床及公共健康问题。抗药性是细菌的传播大幅增加的社区和健康护理环境内的问题。由于多重药物抗药性是一个成长中的问题，所以目前医师面临尚无有效疗法的感染。因此，具有新颖作用模式的结构新颖的抗菌剂在细菌感染的治疗中变得越来越重要。 在较新的抗菌剂中，唑烷酮化合物为最近合成的抗微生物剂种类。本专利技术提供7-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮唑烷酮衍生物作为细菌蛋白质合成的抑制剂，用于治疗由多种人类和动物病原体，包括细菌的多重抗药性菌株所引起的严重感染。 信息公开 WO 2003072553公开了N-芳基-2-唑烷酮-5-甲酰胺类，其具有可用于治疗微生物感染的抗菌活性。WO 200281470公开了可用于治疗细菌感染的唑烷酮化合物。WO 200073301公开了可作为抗微生物剂的双环唑烷酮衍生物。WO 200032599公开了可用于治疗微生物感染的唑烷酮衍生物。WO 200029396公开了可作为抗菌剂的3-苯基-5-氨基甲基-唑烷酮衍生物。WO 9937630公开了唑烷酮衍生物，包括组合的化合物库。DE 19604223公开了可作为抗菌剂的新颖经取代的唑烷酮化合物。DE 19649095公开了可作为抗菌剂的5-(酰基-氨基甲基)-3-杂-芳基-唑烷酮化合物。EP 694543公开了可作为抗菌剂的经杂-芳基取代的唑烷酮衍生物。EP 693491公开了可作为抗菌剂的3-杂-芳基-2-唑烷酮衍生物。EP 609905公开了可作为抗菌剂的吲唑基、苯并咪唑基和苯并菲唑基(benzofrizxolyl)唑烷酮衍生物。US 5164510公开了可作为抗菌剂的5-吲哚啉唑烷-2-酮(类)。WO04/074282公开了吲哚啉唑烷酮类及其衍生物。美国临时专利申请案60/599822公开了作为抗菌剂的含有2-羟基吲哚的唑烷酮类。 专利技术概述 本专利技术提供式I的化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-4烷基，其任选被氟原子取代；或R1为环丙基或环丙基甲基；且R2为甲基或乙基。 另一方面，本专利技术还提供 包含一种药学上可接受的载体和式I化合物的药物组合物、通过对需要的哺乳动物给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐以治疗哺乳动物的微生物感染的方法，以及式I的化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗微生物感染的药物的用途。 专利技术详述 除非另有说明，本说明书及权利要求中使用的下列术语具有下文所给出的含义 各种含烃部分的碳原子含量以指定该部分中最小和最大碳原子数的前缀表示，即前缀Ci-j表示整数“i”至整数“j”个碳原子(含端值)的部分。因此，例如，C1-6烷基是指一至七个碳原子(含端值)的烷基。 术语烷基是指直链和有分枝的基团二者，但提到个别基团，例如“丙基”，则其仅包括直链基团，支链异构体例如“异丙基”将会特别指明。 术语“C3-5环烷基”是指三至五个碳原子的环状饱和单价烃基团，例如，环丙基等。 术语“药学上可接受的载体”是指一种载体，其可用于制备一般为安全、无毒且不为生物学上或其它方面所不需要的药物组合物，且包括兽医用途或人类药物用途可接受的载体。本说明书及权利要求中所使用的“药学上可接受的载体”包括一种和多种这样的载体。 术语“哺乳动物”是指人类或温血动物，包括家畜和陪伴动物。家畜是指适合于人类肉类消费的动物。实例包括猪、牛、鸡、鱼、火鸡、兔等。陪伴动物是指作为宠物的动物，例如狗、猫等。 术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或事情可以，但非必需发生，且该描述包括该事件或事情发生的情况和不发生的情况。 术语疾病的“治疗”包括(1)预防疾病，即使疾病的临床征状不在可暴露于或易患该疾病但尚未经历或显现该疾病的征状的哺乳动物中发生；(2)抑制疾病，即遏止或减少疾病或其临床征状的发展；或(3)减轻疾病，即使疾病或其临床征状消退。 术语“治疗有效量”意指化合物的量，当将该化合物给予哺乳动物以治疗疾病时，该量足以实现对该疾病的治疗。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重度和被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而改变。 具有相同的分子式但其性质或其原子结合的顺序不同或其原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。 本领域的技术人员将明白，本专利技术的化合物具有手性中心且可以任选光学活性及外消旋形式被分离。其也可以表现出多晶型。应该理解，本专利技术涵盖本专利技术化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型、互变异构或立体异构的形式，或其混合物，其具有本文中描述的有用性质，本领域中熟知如何制备光学活性形式(例如，通过再结晶技术将外消旋形式拆分、通过由光学活性原料合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相的色谱分离)以及如何使用本文中描述的标准试验，或使用本领域中熟知的其它类似试验测定抗病毒活性。 一般根据IUPAC或CAS命名系统命名本专利技术的化合物。可能使用本领域的普通技术人员所熟知的缩写(例如“Ph”为苯基，“Me”为甲基，“Et”为乙基，“h”为小时且“rt”为室温)。 方案I和II说明本专利技术化合物的制备。原料是通过这些方案中描述的步骤或通过本领域的普通技术人员已知的步骤制备的。 方案I 根据方案I，在适当的温度下，于适当的溶剂例如乙腈中，在路易斯酸例如三氟甲磺酸锂存在下，使N-取代的-5-氨基-7-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(A)与(S)-环氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯反应。(S)-环氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯可方便地根据WO 02/32857和WO 02/85849中描述的方法进行制备。然后在适宜温度下在溶剂例如乙腈或四氢呋喃中使用1，1-羰基咪唑，或在适宜温度下在溶剂如二氯甲烷或甲苯中使用碳酰氯，使氨基醇(B)闭环。(C)中的Boc基团可在酸性条件(使用酸例如三氟乙酸或盐酸；参照T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，1999，John Wiley & Sons)于适当的溶剂例如二氯甲烷或二烷中进行脱保护。通过在适当的碱例如三乙胺或吡啶存在下，用氯甲酸甲酯或碳酸二甲酯处理，可将(D)的胺进一步转化成相对应的氨基甲酸甲酯，成为化合物(E)。 方案II 在可替代的方案(方案II)中，可如EP 99/00097中所述，使化合物(A)与(S)-环氧乙烷基甲基-氨基甲酸甲酯(WO 99/52855；US 6417403)反应。然后在适当的温度下，在溶剂例如乙腈或四氢呋喃中使用1，1-羰基咪唑，或在适当的温度下，在溶剂例如二氯甲烷或甲苯中使用光气，可以使氨基醇(F)闭环以得到唑烷酮(E)。 可以使用J.A.Joule，Science of Synthesis，2001，10.13，361-653页中所述的任何合成程序，制备N-取代的-5-氨基-1，3-二氢吲哚-2-酮(A)中间体。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，＊＊＊Ⅰ或其药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－４］烷基，其任选被氟原子取代；或Ｒ↑［１］为环丙基或环丙基甲基；且Ｒ↑［２］为甲基或乙基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MF格罗迪夫，VPVN珠斯于拉，GW鲁尔，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]