本发明专利技术涉及血管紧张素受体阻滞剂（ＡＲＢ；也称作血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或ＡＴ１受体拮抗剂）及其盐的制备方法、新中间体和方法步骤。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
沙坦的制备方法本专利技术涉及血管紧张素受体阻滞药(ARB;也称作血管紧张素II受体 拮抗剂或受体拮抗剂)及其盐的制备方法、新中间体和方法步骤。例如， ARB可以用于治疗高血压和相关疾病和病症。ARB类包括具有不同结构特征的化合物，实质上优选非肽类。例如，可 提及选自以下的化合物缬沙坦(参见EP 443983)、氯沙坦(参见EP253310)、 坎地沙坦(参见459136)、依普沙坦(参见EP幼3159)、厄贝沙坦(参见 EP454511)、奥美沙坦(olmesartan,参见EP50WSS)和他索沙坦(参见 EP539086)或在每种情况下为其药物上可接受的盐。所有这些ARB均含有如下共同的结构单元四唑环的形成是制备这些化合物的关键步骤。制备具有所迷结构特征 的ARB的方法包括通过以相应的H&衍生物为原料、与HN3或其适合的 碱金属盐如叠氮化钠或与有机锡叠氮化物如叠氮三丁基锡或与叠氮甲珪烷 反应而形成所述四唑环。4吏用叠氮化物形成四唑环系要求具备复杂的系统 以在高级制备方法过程中以安全的方式进行反应。因此，本专利技术的目的在 于研发替代方法变体，该方法变体在制4^目应的ARB的最终步骤中不使 用叠氮化物。本专利技术的目的在于提供式(I)化合物的合成方法，该方法(l)无需使用 叠氮化物的方法步骤；(2)获得高产率；(3)例如通过基本上避免有机锡化合物而将环境污染减小到最低限度；(4)因在制备式(I)化合物的反应系列中使 用较少的反应步骤而在经济上具有吸引力；(5)得到对映体纯的目标产物和 具有高度结晶性的产物。此外，由于四唑环系形成于>^应系列的较_早期阶 段，(6)终产物(和后期的中间体)被痕量锡化合物污染的危险低得多。通常， 使相应的M衍生物与有机锡化合物如叠氮三丁基锡反应形成四唑环。由 于生态学的原因，需要特别谨慎地处理重金属锡且尤其是有机锡化合物. 此夕卜，(7)本专利技术的另一个目的在于提供可大自进行且由此可用于相应制 备方法的方法并且避免例如外消旋化和由此导致的对任何对映体的分离。 已令人惊讶地发现本专利技术的方法满足了上述目的。本专利技术涉及式(I)化合物或其盐的制备方法包括(a)在还原性胺化条件下使式(IIa)化合物或其盐其冲R!是氢或四唑保护基， 与式(IIb)化合物或其盐反应<formula>formula see original document page 7</formula>(lib)手性;其中R2表示氢或M保护基；和 (b)将所得式(IIc)化合物或其盐，<formula>formula see original document page 7</formula>(lie)手性i用式(IId)化合物酰化，<formula>formula see original document page 7</formula>(lid)其中R3是活化基团；和 (c)如果&和/或Rz不为氢， 多个保护基；则除去所得式(IIe)化合物或其盐上的一个或<formula>formula see original document page 7</formula>(He) 手性和(d)分离所得式(I)化合物或其盐；且如果需要将所得式(I)的游离酸转化成其盐或将所得式(I)化合物的盐转化成式(I)的游离酸或将所得式(I)化合物 的盐转化成不同的盐。在以上和以下方法变体中所述的反应例如在没有或通常在有适合溶剂 或稀释剂或其混合物存在下进行，如果需要，该反应在冷却、室温或温热、例df口在约-80。C至不超过反应介质沸点的温度范围内、优选约-10iC至约十2oox:进行，且如果必要在密闭容器中、在压力下、在惰性气体气氛中和 /或在无水条件下进行。其中Ri和R2之一或两者均为氢的式(IIa)、 (IIb)、 (IIc)和(IIe)化合物可 以与碱成盐，因为未被保护的四喳环和未被保护的氛基均具有酸性，而式 (IIb)和(nc)化合物也可以与酸成盐。相应的四峻保护基(RO选自本领域公知的那些保护基。特别地，Ri选 自叔-C4-CV烷基如叔丁基；被苯基单-、二或三取代的CrCr烷基如苄基 或二苯甲基或三苯甲基，其中苯环未被取代或被一个或多个、例如两个或 三个残基取代，所述残基例如选自叔-d-CV烷基、羟基、d-C7烷氧基、 C2-Q-烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和三氟甲基(CF3);皮考啉基；胡椒基； 异丙苯基；烯丙基；肉桂酰基；芴基；甲硅烷基，如三-CrO烷基-甲硅烷 基，例如三甲基-甲珪烷基、三乙基曱a基或叔丁基-二甲基-甲硅烷基， 或二-d-O烷基-苯基-甲硅烷基，例如二甲基-苯基-甲硅烷基；CKV烷基 -碌酰基；芳基磺酰基如苯基磺酰基，其中苯环未被取代或被一个或多个、 例如两个或三个残基取代，所述残基例如选自d-C7-烷基、羟基、d-C7-烷氧基、CVC8-烷酰lL^、卤素、硝基、^J^和CF3; C2-Q-烷酰基如乙酰 基或戊酰基；和酯化的羧基，如d-CV烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰 基或叔丁氧羰基；和烯丙氧基羰基.可提及的优选保护基的实例有叔丁基、 节基、对-曱氧基苄基、2-苯基-2-丙基、二苯基曱基、二(对-甲氧基苯基) 甲基、三苯甲基、(对-甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基(4-他"^0甲基、苄 氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基曱基、甲硫基甲基、2-四氢他喃基、烯丙 基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲珪烷基，相应的羧基保护基(R2)选自本领域中公知的那些保护基。特别地，R2 选自d-Qr烷基，如甲基、乙基或叔-CVCV烷基，尤其是叔丁基；被苯 基单-、二或三取代的d-Cz-烷基，如千基或二苯甲基，其中苯环未被取代或3皮一个或多个、例如两个或三个残基取代，所述残基例如选自d-CV 烷基、羟基、d-O烷氧基、CrCs-烷酰氧基、卣素、硝基、f^和CF3; 皮考啉基；胡椒基；烯丙基；肉桂酰基；四氢吹喃基；四氢吡喃基；甲氧 基乙氧基-甲基；和苄氧基甲基。可提及的优选保护基的实例是千基。活化基团R3例如是在肽类领域中使用的活化基团，如卣素如氯、氟或溴；C广C7-烷石錄如甲硫基、乙硫絲叔丁硫基；吡咬石絲如2-吡咬硫基； 咪喳基如l-咪唑基；苯并噻唑基-氧基如苯并噻喳基-2-^-;苯并三喳基-氧基如苯并三唑基-l-氧基-;CVC8-烷酰氧基如丁酰氧基或新戊酰氧基；或 2，5-二氧代-吡咯烷基-1-氧基。可提及的活化基团的实例有？ ？ ？。除非另有说明，上下文所用的通用术语具有如下含义d-C7-垸基例如是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基或相应的戊基、己基或庚基残基.优选d-Q-烷基，尤其 是曱基、乙M叔丁基。CKV烷氣基例如是甲氧基、乙氡基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧 基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或相应的戊氧基、己氧基或庚氧基残 基。优选d-O烷氧基。尤其优选甲氧基、乙氧基和叔-丁氧基。C2-C8烷酰H^中的CrCV烷酰基特別是乙酰基、丙跣基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基.优选C2-Cs烷酰基。尤其优选乙酰基或新戊酰基。卣素特别是氯、氟或溴且在更广泛的意义上包括硖。优选氯。 歩骤本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式（Ⅱａ’）化合物或其盐的方法：＊＊＊（Ⅱａ’）包括：（ｉ）在酸存在下使式（Ⅳａ）化合物或其盐，＊＊＊（Ⅳａ）其中Ｈａｌ为卤素，与式（Ⅳｂ）化合物反应，＊＊＊（Ⅳｂ）其中Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］彼此独立地选自氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｒ↓［９］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，或Ｒ↓［７］和Ｒ↓［９］一起形成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］亚烷基如亚乙基、亚丙基、亚丁基，或Ｒ↓［６］和Ｒ↓［８］一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］亚烷基；和（ｉｉ）在过渡金属催化剂存在下使所得式（Ⅳｃ）化合物＊＊＊（Ⅳｃ）与式（Ⅳｄ）化合物反应，＊＊＊（Ⅳｄ）其中Ｘ是卤素，Ｒ↓［５］和Ｒ’↓［５］彼此独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］－烷基，或一起形成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－亚烷基；和（ｉｉｉ）通过用酸处理相继或在单一步骤中从所得式（Ⅳｅ）化合物中除去保护基，＊＊＊（Ⅳｅ）（ｉｖ）分离出所得式（Ⅱａ’）化合物或其盐。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H希尔特，G塞德尔迈耶，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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