用于治疗CINV和IBS-D的苯并噁唑甲酰胺制造技术

本发明专利技术公开了作为５－ＨＴ↓［３］抑制剂的式（Ⅰ）和（Ⅱ）的化合物。具有中枢活性的这些化合物可用于治疗化学治疗引起的恶心和呕吐（ＣＩＮＶ）；作用外周受体的这些化合物可用于治疗腹泻型肠易激综合征（ＩＢＳ－Ｄ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于治疗化学治疗引起的恶心和呕吐(CINV)和治疗 腹泻型肠易激综合征(IBS-D)的苯并噁唑甲酰胺属(genus)化合物。
技术介绍
由化学治疗引起的恶心和呕吐仍是接受癌症治疗的患者的最痛苦 的副作用之一。取决于所给化疗剂或治疗方案，达到90%的患者可能经 受某种形式的化学治疗引起的恶心和呕吐(CINV)。 CINV症状可能是严 重消耗性的，并通常导致患者拒绝进一步的化学治疗程序，对癌症的发 展具有明显不利的后果。此外，CINV在医学体系中是繁重的，其耗费 保健护理人员的时间，否则他们能够照顾其他患者或者参与其它医疗事 件。CINV主要分成两类急性CINV和延迟性CINV。急性CINV在 治疗的第一个24小时内发作；延迟性CINV在治疗后的24小时至120 小时发作。因为保健护理者趋于低估遭受延迟性CINV患者的数量，因 此，延迟性CINV在接受化学治疗的患者中仍有高度处理不足的副作用。 此外， 一旦患者被允许离院，延迟性CINV极大地削弱患者的自我照料 能力。抑制中枢受体的化合物目前是最有效的抗吐剂；它们在控制癌症患 者的恶心和呕吐中具有独一无二的最大优势。阻断CNS中的5-HT3信 号似乎阻止急性呕吐。除了帕洛诺司琼(ALOXlTM)夕卜，所有批准的5-HT3 抑制剂均批准用于预防急性呕吐。必须静脉给药的帕洛诺司琼是目前批 准用于预防延迟性CINV的唯一 5-HT3抑制剂。这似乎是由于其长的血 清半衰期。因此，本领域技术人员认为具有长血清半衰期的5-HT3抑制 剂将是对急性和延迟性CINV均有效的治疗剂；而具有短的血清半衰期的那些则将用于治疗急性CINV。另外，在临床试验中已证明5-HT3抑 制剂帕洛诺司琼与神经激肽拮抗剂阿瑞吡坦(EMEND⑧)组合在防止多 种中至高致吐性化学治疗方案后的急性和延迟性CINV中均高度有效。 在CINV的临床和临床前使用中已描述了大量的"司琼"类的其它5-HT3 抑制剂。肠易激综合征(IBS)—般以两种类型发生腹泻型(IBS-D)和便秘型 (IBS-C)。腹泻型肠易激综合征是一种尽管很少致命但却是消耗性的疾 病。典型的IBS-D患者表现为包括每天多次爆发性痢疾和每天严重的腹 部绞痛在内的主要症状。最常见的第二副作用包括惊慌、抑郁、不愿参 与社会和家庭活动以及营养不良。目前，抑制外周5-HT3受体的化合物是IBS-D的唯一有效治疗。目 前批准用于IBS-D的唯一药物是由Glaxo引入的阿洛司琼，由于引起局 部缺血性大肠炎，该药被FDA从临床实验中撤回，后来由于对IBS-D 的某些治疗需求太大而被FDA恢复。2002年，美国食品和药品管理局 (US Food and Drug Administmtion)批准对于医疗益处大于风险的患者在 限定条件下使用阿洛司琼盐酸盐(LOTRONEX⑧)片剂。对该批准的限定 反映了因使用阿洛司琼已报道的严重的肠胃不良事件。另一外周5-HT3 抑制剂cilanestron目前在临床试验中。显然，对CINV和IBS-D的治疗需要改进。
技术实现思路
目前己经发现式I和II的化合物是5-HT3受体的有效的选择性抑制剂乂NH—R4 0《,H—R'I II在这些化合物中，R1、 112和仗3独立地选自氢、卤素、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、 酰氨基、吗啉基、-O-低级垸基、羟基、低级垸基、氟代低级垸基、-O-低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基低级烷基和羟基低级垸 基；W为选自以下的残基(i) 饱和氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中所述氮为叔氮，所 述杂环含有至少一个5或6元环；和(ii) 咪唑基烷基残基，其中所述咪唑基烷基的咪唑由至多三个选自 卣素、(d-C0烷基、取代的(C,-C4)垸基和NH2的基团任选取代；且Ar选自(i) 芳基；(ii) 杂芳基；(m)取代的芳基；(iv) 取代的杂芳基；和(v) 二氢杂芳基。该属中对中枢受体具有选择性的成员可用于治疗CINV;该属中对 外周受体具有选择性的成员可用于治疗IBS-D。另一方面，本专利技术涉及药物组合物，其含有药学可接受的载体和治疗有效量的式i或n的化合物。该组合物可以含有另外的止吐剂，特别是神经激肽拮抗剂。另一方面，本专利技术涉及治疗由5-羟色胺3型受体的不适当活性引起的或依赖于5-羟色胺3型受体调节的病症的方法。该方法包括给予治疗 有效量的式I或II的化合物。由5-羟色胺3型受体的不适当活性弓l起的 或依赖于5-羟色胺3型受体调节的病症的实例包括呕吐，特别是CINV 和IBS-D。其它的这样的病症包括心理疾病(psychological disorder)、肥 胖、物质滥用病症、与神经变性疾病相关的痴呆、认知缺失(cognition loss)、疼痛、纤维肌痛综合征和慢性疲劳综合征(参见美国公幵申请 2004/0204467)。另夕卜，还己己知5-羟色胺3型受体拮抗剂可用于预防和 治疗支气管哮喘。具体实施方式在整个说明书中当引入取代基时它们均被定义并保持它们的定义。 本专利技术的第一方面涉及式I和II的化合物，R3 R3 Ia Ha在这些亚属化合物中，r1、 f和ie独立地选自氢、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、吗啉基、-O-低级垸基、羟基、低级烷基、氟代低级烷基、-0-低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基低级垸基和羟基低级垸基；^"^表示饱和氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环。在该杂环中， 任何环氮为叔氮，并且所述杂环含有至少一个5或6元环；V^乂表示饱和氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环。如前所述，所述氮为叔氮，但在结构II中，所述杂环含有至少两个6元环；Ar选自(i) 芳基；(ii) 杂芳基；(iii) 由l-4个选自低级烷氧基、苯氧基、三垸基甲硅烷基乙炔基、 苯胺基、低级炔基、低级烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、亚甲 二氧基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、杂环基、甲基杂环基、亚甲二 氧基和酰氨基的取代基取代的芳基；(iv) 由1或2个选自氧代、卤素和烷基的取代基取代的杂芳基；和(v) 二氢杂芳基。在两个其它亚属中，R"为咪唑基垸基R7、 RS和W独立地选自氢、卤素、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、 酰氨基、低级烷基、氟代低级烷基和羟基低级垸基；且p为1-4的整数。 落入上述母属及其亚属中的化合物可用作5-HT3抑制剂。当审查时 可发现，在该申请中目前不从权利要求中排除的化合物对于该申请的发 明人而言是不可专利的。在该情况下，应认为本申请权利要求中对种和 属的排除是专利程序的假象，并不反映本申请的专利技术人的思想或对其专利技术的描述。在组合物方面，本专利技术是式I、 Ia、 II和IIa的除公有领域中 的那些之外的所有化合物。定义烷基意在包括直链、支链或环状烃结构以及它们的组合。低级烷基 指l-6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基和叔丁基等。优选的垸基为C20或低于C2。的烷基。 环烷基为垸基的子集，包括3-8个碳原子的环状烃基。环垸基的实例包 括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基等。C,-C20烃基包括垸基、环垸基、烯基、炔基、芳基以及它们的组合。 实例包括苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。烷氧基指通过氧与母体结构连接的l-8个碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物，　　　　＊＊＊　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自氢、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、吗啉基、－Ｏ－低级烷基、羟基、低级烷基、氟代低级烷基、－Ｏ－低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基低级烷基和羟基低级烷基；　　　　Ｒ↑［４］为选自以下的残基：　　　　（ｉ）饱和氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中所述氮为叔氮，所述杂环含有至少一个５或６元环；和　　　　（ｉｉ）咪唑基烷基残基，其中所述咪唑基烷基的咪唑由至多三个选自卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和ＮＨ↓［２］的基团任选取代；且　　　　Ａｒ选自：　　　　（ｉ）芳基；　　　　（ｉｉ）杂芳基；　　　　（ｉｉｉ）取代的芳基；　　　　（ｉｖ）取代的杂芳基；和　　　　（ｖ）二氢杂芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ费尔法克斯，杨智才，
申请(专利权)人：AMR科技公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]