大环多胺衍生物的合成制造技术

本发明专利技术涉及一种制备受保护的ＤＯ３Ａ如ＤＯ３Ａ－三叔丁基酯（１，４，７，１０－四氮杂环十二烷－１，４，７－三乙酸三叔丁基酯）的改进方法。此化合物制备为盐。此方法包括得到优良纯度的作为盐的ＤＯ３Ａ－三叔丁基酯的处理工艺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备受保护D03A的盐如D03A-三叔丁基酯的盐的方法。专利技术背景磁共振成象(M RI)是充分确立的和有效的研究人体内部结构的技 术。在MRI领域，基于大环多胺(cyclen)的大环螯合剂的各种镧系螯 合物已被提出作为造影剂。这些大环螯合剂与产生造影的顺磁金属离 子如钆或镝络合形成特别稳定的螯合络合物，因此适于金属离子的载 体以确保适宜的生物分布和;肖除。在大量这些大环螯合剂的制备中，大环多胺(l,4,7，10-四氮杂环十 二烷)是关键的化合物。此类三-N-烷基化大环多胺构成另 一类用于制 备这种大环螯合剂的重要化合物。DO3A(l，4,7,10-四氮杂环十二烷 -N,N',N"-三乙酸)是一种这样的三-N-烷基化大环多胺化合物，其构成 磁共振(MR)造影剂的基础。 一类有关的化合物是受保护形式的D03A 化合物，如D03A-三叔丁基酯(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸 三叔丁基酯)，其中这三个羧基是受保护的。在基于D03A的MR造影剂的制备中，受保护的D03A化合物如 D03A-三叔丁基酯及其盐是有价值的中间体，如Gd(HP-D03A) (ProHanceTM)和Gd(D03A-butro1) (GadovistTM)。D O 3 A -三叔丁基酯是商业上可得到的产品，但是除了是昂贵的商 业上可得到的产品之外，还含有二-烷基化和四-烷基化大环多胺的杂 质。制备此化合物的一些方法是现有技术已知的。US 5,419,893涉及螯合剂如基于环烯(cyclene)的化合物，及其制 备。提出了由大环多胺和溴代乙酸叔丁基酯制备D03A-三叔丁基酯。 制备包括快速色谘纯化。制得的产品为游离碱。WO 2005/003105提出了一种制备三-烷基化1,4,7， 10-四氮杂环十 二烷的方法，通过大环多胺和适当亲电子试剂反应。反应是在非质子 传递溶剂如氯仿中发生。产品通过柱色谱法纯化。制备的产品为游离如以上所述，D03A-三叔丁基酯是一种制备大环螯合剂和MR造 影剂的重要的原料。商业上购得的D03A-三叔丁基酯是昂贵的，并包 含杂质。目前的合成途径需要昂贵和费时的纯化，如色谱法，大规模 生产时这尤其是一个缺点。因此寻找一种制备D03A-三-叔丁基酯的 新方法，其不那么昂贵并提供改进纯度的产品。专利技术概述根据本领域的需要，本专利技术提供了一种制备受保护的D03A如 D03A-三叔丁基酯(l,4，7,10-四氮杂环十二烷-l,4,7-三乙酸三叔丁基酉旨) 的改进方法。化合物制备成盐。此方法包括得到提高纯度的作为盐的 D03A-三叔丁基酯的处理工艺。专利技术详述从一方面看，本专利技术提供了一种制备式I的受保护的D03A盐的 方法，其中R表示羧基保护基团，例如选自烷基类如C广Q烷基、芳基 和取代的芳基。甲基、丙基、千基和叔丁基是优选的R-基团。最优选 地，R是叔丁基。X表示氯、溴或碘阴离子或含磺酸根-或磷酸根的基 团，优选是溴阴离子。y表示l-4的整数，优选是l。当X包含磷酸根基团时，形成的盐是基于磷酸(H3PCg、膦酸 (R'P03H2)或次膦酸(R'R"P02H)，其中R'和R"是低级烷基，如C,-Q烷基。当x含有磺酸根基团时，此基团可进一步包括低级烷基如crc6烷基，例如形成甲基-S03H盐。从一个优选的实施方案看，本专利技术提供了一种制备作为盐的式II的D03A-三叔丁基酯的方法。(工工)更优选地，本专利技术提供了一种制备式I化合物的单盐如D03A-三 叔丁基酯的氢溴酸盐(4,7-二-叔-丁氧羰基曱基-l,4,7,10-四氮杂-环十二 烷-l-基)-乙酸叔丁基酯氢溴化物)的方法。本专利技术的制备式(I)化合物的方法提供了新的处理工艺，包含提供 高纯度和高产率的物质的最佳化的沉淀。新的处理工艺选择性地提供 高产率的作为盐的三—N-烷基化产品。已发现，同制备游离碱相比较， 制备其为盐时，制备高纯度的受保护的式I的D03A如D03A-三叔丁 基酯简单得多。以其盐形式沉淀产物时，发现大大地增加了纯形式的 三-N-烷基化产品的获得。本专利技术方法的一个巨大的好处是，三-烷基 化产物的盐可以通过沉淀从副产物中分离出，不需要或极少需要进一 步地纯化沉淀盐的终产物。当大产量生产产品时，简单的方法是特别 有益的。所有原料、溶剂和辅助剂如碱是商业上可购得的。工艺易于实现， 不需要特殊的试剂或严格的反应条件。在第一个实施方案中，本专利技术提供了 一种制备式I化合物的方法， 包括以下步骤(1) 使大环多胺和烷基化剂反应形成混合物，此混合物含有受保 护的D03A，烷基化剂是活化的乙酸酯；(2) 调节混合物的pH至9.0土0.5;(3) 向混合物中加入盐；(4) 收集沉淀产物。步骤可以给定的顺序进行，或者备选地，步骤(2)和(3)的顺序可以改变，以便在调节pH(2)之前加入盐(3)。步骤优选以给定的顺序进行。所有步骤在下文中进一步描述。在调节pH和加入盐之后，结晶物质开始沉淀。除了收集和干燥 沉淀物之外，该方法进一步包括加速和完成沉淀的任选步骤，以获得 高纯度和高产率的式(I)的受保护的D03A的盐。选择性沉淀式(I)的三 -烷基化产物是步骤(1)中最优化烷基化和步骤(2)中调节pH的组合的 结果。步骤(l)包括使式(III)的1,4,7，10-四氮杂环十二烷(大环多胺)与作为烷化剂的式(IV)的活化的乙酸酯反应，0其中x'是易于代替的基团，选自氯、溴、碘、磺酸根和磷酸根。 X'优选是溴。R是羧基保护基团，选自烷基如C,-Q烷基、芳基和取 代的芳基。甲基、丙基、苄基和叔丁基是优选的R-基团。R最优选地 是叔丁基。最优选地，式IV的烷化剂是式(V)的溴代乙酸叔丁基酯。(v)步骤(l)的反应在溶剂存在下进行。为了优化烷基化步骤，烷化剂 溶解于水可混溶的极性溶剂，例如包含酰胺、腈、酮或醇基团。溶剂优选是N,N-二曱基乙酰胺。制得大环多胺和辅助的弱碱在水可混溶的极性溶剂中的混悬液。用于大环多胺的溶剂优选与用于烷化剂的溶剂相同，即优选是N，N-二曱基乙酰胺。弱碱是例如三乙胺或醋酸钠。碱的作用是除去大环多胺质子。把烷化剂的溶液加入大环多胺的混悬 液，优选是在搅拌下滴加入。选择足以三烷基化大环多胺的组分量。步骤(l)中反应组分的比例优选是约3摩尔当量烷化剂、3摩尔当量弱碱比一摩尔当量的大环多 胺。参考实施例1和2对于反应物、溶剂和助剂的合适量的进一步详述。加入烷化剂之后，封闭含步骤(l)的反应混合物的反应容器，混悬 液优选被静置直至反应完成，通常是数天如l-8天，例如3-5天。已 发现3天足够制备D03A-三叔丁基酯的盐。反应混悬液在这段时间内保持搅拌。步骤(l)的反应可以在宽泛的温度范围例如0-30°C内完成。在向大 环多胺中加入烷化剂的过程中，温度优选是保持在0-10。C，例如0-5 。C。当烷化剂的加入完成后，反应混悬液的温度优选上升至约室温， 例如至18-3(TC，更优选是至20-25°C,且在反应完成的过程中保持在 此温度。如果温度显著地增加至此水平以上，过度烷基化变得更常见， 更可能产生杂质如四烷基化产物。使用本专利技术的方法，步骤(l)中产生 的四-烷基化产物的量是维持在最低水平。特别是在大规模生产中，建 议在进行最初加入烷化剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物的方法＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ表示羧基保护基团，选自烷基、芳基和取代的芳基；Ｘ表示氯、溴或碘阴离子或含磺酸根－或磷酸根的基团；且ｙ表示１－４的整数；包括以下步骤：（１）使大环多胺和活化的乙酸酯反应以制备混合物；（２）调节混合物的ｐＨ至９．０±０．５；（３）把盐加入混合物；（４）收集沉淀产物；其中步骤（３）在步骤（２）之前或之后进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：O阿克塞尔森，A奥尔森，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]