公开了治疗哺乳动物，优选人的ＳＣＤ介导的疾病或病况的方法，其中该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物式（Ⅰａ）的化合物：其中ｘ、ｙ、Ｗ、Ｖ、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［６ａ］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［７ａ］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［８ａ］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［９ａ］被定义在本说明书中。还公开了包含式（Ⅰ）的化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途有关申请的交叉参考本申请是2004年7月29日提交的、序号为10/901,563的美国专 利申请的部分继续申请，所述美国专利申请要求2003年7月30日提交的、序号为60/491,095的美国 交的、序号为60/546,820的美国 交的、序号为60/553,416的美国 交的、序号为60/546,934的美国 交的、序号为60/553,446的美国 交的、序号为60/546,786的美国 交的、序号为60/553,403的美国临时专利申请 l吝时专利申请 降时专利申请 l各时专利申请 临时专利申请 吝时专利申请2004年2月23日提 2004年3月16日提 2004年2月23日提 2004年3月16日提 2004年2月23日提 2004年3月16日提 2004年2月23日提临时专利申请交的序号为60/546,898的美国临时专利申请；2004年3月16日提交 的、序号为60/553,404的美国临时专利申请；2004年2月23日提交 的、序号为60/546,815的美国临时专利申请；以及2004年3月16曰 提交的、序号为60/553,491的美国临时专利申请的优先权；由此通过 参考将它们公开的内容以其整体并入本文。本申请还要求享有2004 年7月29日提交的PCT申请，PCT/US2004/024658的优先权利益， 该PCT申请要求2003年7月30日提交的、序号为60/491,095的美 国临时专利申请的优先权，由此通过参考将它们公开的内容以其整体 并入本文。专利
本专利技术总的来说涉及如下领域硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制剂， 例如峻漆衍生物，以及该化合物在治疗和/或预防不同的人疾病，包括 由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)，优选SCD1介导的疾病，尤其是与 升高的脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征等等中的用途。专利技术背景酰基去饱和酶催化来源于饮食来源或肝脏中从新合成的脂肪酸 中双键的形成。哺乳动物合成至少三种不同链长特异性的脂肪酸去饱和酶，它们催化6-9、 6-6和3-5位上的双键加成。硬脂酰-辅酶A去 饱和酶(SCDs)在饱和脂肪酸的C9-C10位引入双键。优选的底物是棕 榈酰-辅酶A(16:0)和硬脂酰-辅酶A(18:0)，它们分别被转化成棕榈油 酰-辅酶A(16:l)和油酰-辅酶A (18:1)。得到的单不饱和脂肪酸是用于 掺入磷脂类、甘油三酯类和胆固醇酯类的底物。已克隆了许多哺乳动物SCD基因。例如，已从大鼠克隆了两种 基因(SCD1， SCD2)并且从小鼠克隆了四种SCD基因(SCD1、 2、 3和 4)。尽管自从1970年代以来已知道SCD在大鼠和小鼠中的基本生化 作用(Jeffcoat， R.等，五/廳."c/e廳(1984)， Vol. 4， pp. 85-112; deAntueno, RJ， h》/^(1993)， Vol. 28， No. 4， pp. 285-290)，但只 是最近才认为其与人类疾病过程直接有关。已在人中表征了单个SCD基因，SCD1。在Brownlie等，PCT公 开的专利申请，WO 01/62954中描述了 SCD1，由此通过参考将该申 请的公开内容以其全文并入。最近鉴别了第二种人SCD同工型，并且因为它与交替小鼠或大鼠同工型具有很少的序列同源性，所以将其 命名为人SCD5或hSCD5(PCT公开的专利申请，WO 02/26944，通过参考将该申请以其全文并入本文)。至今，还不知道特异性抑制或调节SCD活性的小分子、药物样 化合物。历史上将某些长链烃用于研究SCD活性。已知的例子包括 硫杂-脂肪酸、环丙烯类(cycl叩ropenoid )脂肪酸和某些共轭的亚油 酸异构体。具体地说，认为顺-12、反-10共轭的亚油酸抑制SCD酶 活性并且减少SCD1 mRNA的丰度，而顺-9、反-11共轭的亚油酸没 有这种作用。也已知环丙烯类脂肪酸，例如在梧桐(stercula)籽和棉 籽中发现的那些，抑制SCD活性。例如，苹婆酸(8-(2-辛基环丙烯基)辛酸)和锦葵酸(7-(2-辛基环丙烯基)庚酸)分别是苹婆酰和锦葵酰脂肪 酸的C18和C16衍生物，在它们的C9-C10位上具有环丙烯环。这些 物质被认为通过与该酶的直接相互作用，因此抑制S-9去饱和，来抑 制SCD酶促活性。可以抑制SCD活性的其它物质包括硫杂-脂肪酸， 例如9-硫杂硬脂酸(也称为8-壬基硫代辛酸)和具有磺氧基(sulfoxy) 部分的其它脂肪酸。这些已知的8-9去饱和酶活性的调节剂不适用于治疗与SCD1 生物活性相关的疾病和障碍。该已知的SCD抑制剂化合物中没有一个 对SCD或S-9去饱和酶是选择性的，因为它们也抑制其它去饱和酶 和多种酶。硫杂-脂肪酸、共轭的亚油酸和环丙烯脂肪酸(锦葵酸和苹 婆酸)在合理的生理学剂量下既没有活性，它们也不是SCD1生物活性 的特异性抑制剂，相反它们证实对其它去饱和酶有交叉抑制作用，特 别是环丙烯脂肪酸对6-5和6-6去饱和酶的交叉抑制作用。缺乏SCD酶活性的小分子抑制剂是大的科学和医学失望，因为 现在证据使人不得不相信SCD活性与常见的人类疾病过程直接有 关参见例如,Attie， A.D.等，"Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", /. (2002), Vol. 43, No. 11， pp.1899-907; Cohen, P.等，"Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", toe (2002)， Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3， Ntambi， J. M.等，"Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", /Voc. iVflf/. Jcfld. (/S J. (2002)， Vol. 99， No. 7， pp. 11482-6。本专利技术通过提供新类别的化合物解决了这一 问题，所述化合物适 用于调节SCD活性并且调节脂质水平，特别是血浆脂质水平，并且 所述化合物适用于治疗SCD-介导的疾病例如与血脂异常有关的疾病 和脂质代谢的障碍，尤其是与升高的脂质水平有关的疾病、心血管疾 病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征等等。相关文献美国专利No. 6,677,452 公开了新的吡啶曱酰胺或磺酰胺衍生物 化合物。PCT公开的专利申请WO 03/075929、 WO 03/076400和WO 03/076401公开了具有抑制组蛋白去乙酰酶酶促活性的化合物。专利技术简要概述本专利技术提供了调节硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的哒溱衍生物。 还包括使用该衍生物调节硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的方法和包含 该衍生物的药物组合物。因此， 一方面，本专利技术提供式(I)的化合物、其立体异构体、对映 异构体或互变异构本文档来自技高网...
【技术保护点】
抑制人硬脂酰－辅酶Ａ去饱和酶（ｈＳＣＤ）活性的方法，它包括使ｈＳＣＤ源与式（Ⅰａ）的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药接触 ＊＊＊ （Ⅰａ） 其中： ｘ和ｙ各自独立地是１、２或３； Ｗ是直接键、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１ａ］］－、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－（其中ｐ是１或２）、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１］）－（其中ｐ是１或２）、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（＝ＮＲ↑［１ａ］）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（＝ＮＲ↑［１ａ］）－或－Ｃ（＝ＮＲ↑［１ａ］）Ｎ（Ｒ↑［１］）－； Ｖ是－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］－（其中ｔ是０、１或２）、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１］）－（其中ｐ是１或２）、－Ｃ（Ｒ↑［１０］）Ｈ－或－Ｃ（＝ＮＲ↑［１ａ］）－； 每个Ｒ↑［１］独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［１ａ］选自氢、－ＯＲ↑［１］、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和环烷基烷基； Ｒ↑［２］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］羟烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］羟烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烷氧烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１２］环烷基烷基、芳基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］芳烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］杂环基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］杂环基烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］杂芳基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］杂芳烷基； 或者Ｒ↑［２］是具有２至４个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合； Ｒ↑［３］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N查卡，M查菲弗，S肖德胡里，傅建民，侯端杰，R卡姆博耶，V柯杜穆鲁，刘世峰，V莱纳，孙绍毅，S斯维利多弗，MD温瑟尔，张载辉，M阿布里欧，MW赫拉德，李文宝，孙森根，涂驰，HW戈施文德，
申请(专利权)人：泽农医药公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。