氯卡色林中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氯卡色林中间体(R，S)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂卓的制备方法，包括如下步骤：(1)将化合物1和化合物2在硼酸的催化下脱水生成酰胺3；(2)中间体3经硼烷二甲硫醚络合物还原得到化合物4；(3)化合物4在三氯化铝的条件下直接关环，生成氯卡色林中间体(R，S)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂卓化合物6；本发明专利技术避免了昂贵试剂3,4,5‑三甲氧基苯硼酸的使用，降低了成本；避免了氯化亚砜的使用，对环境更友好；减少了羟基氯代的步骤，工艺更简洁；提高了原料的转化率和反应的总收率，化合物6的收率从专利的60％提高到了82％，适合大规模工业化生产。反应式如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备方法，该中间体经过拆分，游离，成盐可用于减肥药氯卡色林的制备。
技术介绍
随着经济的发展和人们生活水平的提高，肥胖发病率呈快速上升趋势，且越来越受到人们的关注。2002年“中国居民营养与健康状况调查”显示，我国成年人超重率和肥胖率分别为22.8％和7.1％，估计目前中国肥胖人数月6000万，超重人数则超过2亿。与1992年的调查相比，成人超重率上升39％，肥胖率上升97％。其中大城市成年人超重率和肥胖率高达30.0％和12.3％，儿童肥胖率已达8.1％。肥胖与心血管疾病，II型糖尿病，高血压，血脂异常，高尿酸血症，某些肿瘤及睡眠呼吸紊乱等多种疾病密切相关，研究显示，肥胖程度也与病死率密切相关。1997年世界卫生组织(WHO)明确宣布肥胖为一种疾病，并前所未有地将其定为世界范围内重要的公共卫生问题。盐酸氯卡色林片剂于2012年6月27日由Arena(艾瑞纳)制药公司通过FDA申请上市，商品名为Belviq。本品用于成人体质指数(BMI)≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病(如高血压、2型糖尿病或高脂血症)。氯卡色林的特异性靶点是5-HT2C，产生抑制食欲和诱导饱腹感效应[Obesity,2009,17(3):494-503.]，而对于5-HT2A或5-HT2B受体的作用则很弱，分别是5-HT2C的1/15和1/100，这两个受体分别与心血管疾病和引起幻觉相关[中国处方药，2009，(11)：17.]。因此，氯卡色林的安全性明显比现有药物要好。专利报道的氯卡色林合成路线有四条。路线一如专利WO2003086306所报道：该路线为化合物专利路线，以对氯苯乙胺为原料，经氨基保护、碘代、胺化、环合、还原、水解反应，得到环合物(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓。该路线步骤较长，终产物需要制备分离，不适合大规模工业化生产。路线二如专利WO2005019179所报道：该路线以对氯苯乙胺为原料，先与2-氯丙酰氯反应成酰胺化合物，再通过还原、傅克反应或傅克、还原反应得到环合产物(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，最后经拆分，游离，成盐制备氯卡色林。此条路线步骤较少，操作简便，但两个起始原料对氯苯乙胺和2-氯丙酰氯价格稍高，一定程度上增加了生产成本。路线三如专利WO2007120517所报道：该路线以对氯苯乙醇为原料，经溴化、胺化、氯化和傅克反应得到环合物(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，最后经拆分，游离，成盐得到氯卡色林。该路线中的起始原料对氯苯乙醇非常昂贵，且中间体的制备过程中需用三溴化磷，产生大量的废酸给环境带来很大污染。路线四如专利WO200807111所报道：该路线以对氯苯乙酸为起始原料，与异丙醇胺反应，后经羰基还原、羟基氯化和傅克反应得到(R，S)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)；然后再经L-酒石酸拆分，游离，成盐得到终产物。该路线的起始原料易得，是氯卡色林的优选合成工艺。但是该合成路线需用氯化亚砜，会产生废酸污染环境；傅克反应时间较长，长达16-18小时，后处理复杂。上述四条路线显示，8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)为氯卡色林的消旋体化合物，亦是合成氯卡色林的关键前体，通过对化合物6的分离或拆分，最后制得氯卡色林盐酸盐。而目前该消旋体化合物6的制备方法，存在如下缺陷：(1)合成过程中需用氯化亚砜，产生的废酸会污染环境；(2)产生的废酸对设备也会造成腐蚀；(3)傅克反应时间长，反应结束后的溶液粘稠，会大量吸附产物，造成收率低。因此，开发一条无需使用氯化亚砜的制备化合物6的合成工艺，克服上述合成方法的缺陷，对氯卡色林的制备非常重要，也更符合日益严格的环保要求。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种氯卡色林的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。本专利技术提供的氯卡色林的制备方法，包括如下步骤：(1)将化合物1和化合物2在硼酸的催化下脱水生成酰胺3；(2)中间体3经硼烷或硼氢化钠还原得到化合物4；(3)化合物4在三氯化铝的条件下直接关环，生成氯卡色林中间体(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)；进一步，可将所述的化合物6经L-酒石酸拆分，得到R构型的异构体化合物7；然后将化合物7经过游离，和HCl成盐，最后得到氯卡色林盐酸盐，反应式如下：其中：步骤(1)，化合物3的制备方法，包括如下步骤：化合物1和化合物2在硼酸的催化下，在甲苯中回流分水，得到酰胺化合物3；化合物1和化合物2的摩尔比优选1:1.1-1:1.2，硼酸的当量优选0.01-0.05eq，反应温度优选回流，反应时间优选24-48小时；步骤(2)化合物4的制备方法，包括如下步骤：化合物3在硼烷二甲硫醚络合物存在的条件下，以四氢呋喃为溶剂，酰胺还原得到化合物4，化合物3：硼烷二甲硫醚络合物的当量优选1:1.5-1:3，反应温度优选25℃至65℃；(3)氯卡色林中间体(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)的制备方法，包括如下步骤：化合物4在三氯化铝存在下，以邻二氯苯或氯苯作为溶剂关环反应，然后从反应产物中收集氯卡色林中间体(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(化合物6)；化合物4和三氯化铝的当量优选1:2-1:4，反应温度优选100-125℃，反应溶剂邻二氯苯或氯苯的溶剂量为化合物4的4-8倍体积，反应时间优选5-8小时；(4)化合物7的的制备方法，包括如下步骤：化合物6在L酒石酸存在下，在丙酮和水的混合溶剂中拆分，获得化合物7；化合物6和L-酒石酸的当量优选0.25-0.5eq，反应温度优选25-58℃；(5)化合物8的制备方法，包括如下步骤：化合物7在碳酸钾的水溶液和乙酸乙酯的混合溶剂中游离，游离碱在HCl/乙酸乙酯中成盐，获得化合物8；化合物7和碳酸钾的当量优选2.0-2.5eq；化合物7和HCl的当量优选1.1-1.5eq。本专利技术所用原料和试剂均有市售；本专利技术与已公开报道的方法相比，优势在于：(1)避免了昂贵试剂3,4,5-三甲氧基苯硼酸的使用，降低了成本；(2)避免了氯化亚砜的使用，减少本文档来自技高网...

【技术保护点】
氯卡色林中间体(R，S)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将化合物1和化合物2在硼酸的催化下脱水生成酰胺3；(2)中间体3经硼烷二甲硫醚络合物还原得到化合物4；(3)化合物4在三氯化铝的条件下直接关环，生成氯卡色林中间体(R，S)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂卓化合物6；反应式如下：

【技术特征摘要】
1.氯卡色林中间体(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将化合物1和化合物2在硼酸的催化下脱水生成酰胺3；
(2)中间体3经硼烷二甲硫醚络合物还原得到化合物4；
(3)化合物4在三氯化铝的条件下直接关环，生成氯卡色林中间体(R，S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓化合物6；反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)，化合物3的制备方法，包括如下步骤：
化合物1和化合物2在硼酸的催化下，在甲苯中回流分水，得到酰胺化合物3；
化合物1和化合物2的摩尔比为1:1.1-1:1.2，硼酸的当量为0.01-0.05eq，反应温度为回流温度，反应时间为24-48小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)，化合物4的制备方法，包括如下步骤：
化合物3在硼烷二甲硫醚络合物存在的条件下，以四氢呋喃为溶剂，酰胺还原得到化合物4，化合物3：硼烷二甲硫醚络合物的当量＝1:1.5-1:3，反应温度为25℃至65℃。
4.根据权利要求1所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，刘育，周爱南，张闯，丁方，石兆勇，
申请(专利权)人：四川省宜宾五粮液集团宜宾制药有限责任公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：四川;51