一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新的斑鳌素衍生物，具有选择性抑制肿瘤细胞活性，对机体毒性小，本发明专利技术同时公开了所述斑鳌素衍生物的制备方法，采用去甲斑蝥素、甘氨酸、金刚烷胺为原料分步合成，制备方法安全、简单、易行。所述具有抗肿瘤活性斑鹜素衍生物，结构新颖、抗肿瘤活性强，填补了本领域空白，为制备选择性抑制肿瘤细胞、对机体毒性小的斑鹜素衍生物类药物打下坚实的基础，具有重要的潜在产业化开发价值以及对人类研究抗癌药物的重大贡献。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，特别涉及一种新的具有抗肿瘤活性的 斑鳌素衍生物及其制备方法。技术背景斑鳌素(c antharidin ， CA )是广泛存在于1 500多种斑鳌 体内的一种天然防御性毒素。斑鳌属芫青科昆虫，性寒味辛，为剧毒 中药材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壮阳、升高白细胞等多种 活性。我国是世界上最早认识斑鳌药用价值的国家，在《本草纲目》 中就其形态、习性及用法有详细记载。从斑鳌中提取或者实验室合成 的斑鳌素本身是一种半帖烯毒素，其毒性强烈。内服可引起胃肠炎症、 粘膜坏死，可使肾小球上皮细胞严重损伤，出现蛋白尿、管型尿、血 尿、及血清蛋白氮升高，用药不当易使人中毒甚至死亡，至今未能临 床使用。因而，设计合成一些选择性抑制肿瘤细胞，对机体毒性小的 斑鹜素衍生物具有重大意义。同时本申请人通过大量的实验不断摸索斑鹜素衍生物的制备方 法。专利号200510034018.4 "斑蛰素衍生物及其制备方法"中提供 了一种斑蛰素衍生物的制备方法，但必须使用剧毒的氰化钾，很不安 全。这些因素很大程度上限制了斑鳌素衍生物在医药方面的广泛应 用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的斑鳌素衍生物，具有选择性抑制 肿瘤细胞活性，对机体毒性小。本专利技术的另一个目的在于提供所述斑鳌素衍生物的制备方法，采 用去甲斑蝥素、甘氨酸、金刚垸胺为原料分步合成，安全、简单、易 行。本专利技术的技术方案是提供一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物，具有以 下结构式所述抗肿瘤活性斑蛰素衍生物的制备方法包括以下步骤 (l)去甲斑蝥素和甘氨酸加入圆底烧瓶于油浴中反应，冷却固化， 重结晶；(2) 将(1)产物加入三口烧瓶，缓慢滴加氯化亚砜及N，N-二甲 基甲酰胺，反应稳定后升温至4(TC反应约4h，至干燥管出口无HC1 冒出，减压抽干残余氯化亚砜；(3) 将装有(2)歩产物的三口烧瓶置冰浴中冷却至0 5°C，缓 慢滴加金刚垸胺与吡啶的混悬液，滴加完毕后冰浴反应20min，室温 下继续反应18h，将反应液挥干，得黄褐色固体，洗涤，过滤，滤渣 烘千得产品。步骤(1)去甲斑蝥素和甘氨酸以113: 55的重量比例充分研碎 混匀，于180。C油浴中反应20min。步骤(1)所述重结晶采用1: 4乙醇水溶液，用量按照甘氨酸重 量克数乙醇水溶液体积毫升数=1: 30。步骤(2)所述三口烧瓶冷凝管上口安装干燥管，另一上口安装 分液漏斗，是将(1)产物和转子一起加入三口烧瓶。步骤(2)所述缓慢滴加氯化亚砜及N，N-二甲基甲酰胺是将三口烧瓶置于冷水浴中，从分液漏斗中缓慢滴加。步骤(3)所述缓慢滴加金刚烷胺与吡啶的混悬液是从分液漏斗中滴加。步骤(3)所述金刚烷胺与吡啶的混悬液是将步骤(1)所用去甲 斑蝥素2倍重量份的金刚烷胺研碎加入分液漏斗中，再按照金刚垸胺重量克数吡啶体积毫升数二l: 25的比例加入吡啶充分振摇得混悬步骤(3)所述洗涤用5: 250的稀HC1、乙醚、NaC03依次洗涤。 本专利技术制备方法产率为6. 2%，即249 252X:。 本专利技术的合成路线为(1)<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>本专利技术步骤(1)产物光谱数据oN~CH2COOHIR(KBr， cm-1): v 3466 (-COOH)、 2978 (饱和C—H)， 1733 (C = 0)， 1689 (五元环内酰胺),1418 (C一N)， 1222 (C—0—C)本专利技术斑蛰素衍生物光谱数据IR(KBr， cm-1): v 3319 (仲胺一NH-)、 2907 (饱和C—H)， 1703 (五元环内酰胺)、vl657 (0=CNH)， 1418 (C—N)， 1181 (C — O—C)<formula>formula see original document page 7</formula> 1H-NMR(CC13): S5. 44(1H， 8-H) ， 4. 90(2H， 1， 4—H)， 4.03 (2H， 7-H)， 2.97 (2H， 2， 3-H)， 2.10 (3H， 2， -H)， 1.95 (6H， 1， -H)， 1.65 1. 71 (9H， 5， 6-H、 3， -H) 本专利技术的有益效果是(1) 设计合成了新的具有抗肿瘤活性斑鹜素衍生物，结构新颖、 抗肿瘤活性强，填补了本领域空白，为制备选择性抑制肿瘤细胞、对 机体毒性小的斑鹜素衍生物类药物打下坚实的基础，具有重要的潜在 产业化开发价值以及对人类研究抗癌药物的重大贡献；(2) 本专利技术提供的制备方法采用原料安全，设备简单，生产方法简单易行，具有良好的市场前景。 附图说明图l斑蛰素衍生物的红外光谱2斑蛰素衍生物的核磁共振光谱3斑蛰素衍生物的核磁共振光谱4三口烧瓶示意5斑蛰素衍生物的半抑制浓度分析图其中，横坐标为终浓度值umo1/1，纵坐标为IR。/4直。图6斑蛰素衍生物合成路线图具体实施方式 实施例1一、按照图6所示合成路线(1)在25ml圆底烧瓶中加入充分研碎混匀的1. 13g去甲斑蝥素和O. 55克甘氨酸，18(TC油浴20iiiin后停止反应，冷却固化，用15mll: 4乙醇水溶液重结晶，得白色针状晶体，产率80%， mp202 204 °C。 产物的光谱数据为IR(KBr， cm-1): v 3466 (-COOH)、 2978 (饱和C —H)， 1733 (C = 0)， 1689 (五元环内酰胺)，1418 (C—N)， 1222 (C—0—C)(2)在三口烧瓶中加入2g (1)步反应产物及转子，反应装置 如图4所示，冷凝管上口安装干燥管，另一上口安装分液漏斗。分液 漏斗中加入8ml氯化亚砜及2滴N， N-二甲基甲酰胺，冷水浴中缓慢 滴加，反应稳定后升温至4(TC反应约4h，至干燥管出口无HC1冒出。 停止反应，减压抽干残余氯化亚砜，得淡黄色至褐色固体，直接用于 下一步反应。(3)将装有(2)步产物的三口烧瓶置冰浴中冷却至0 5°C。将 2g金刚垸胺研碎加入250ml分液漏斗中，加入50ml吡啶充分振摇得 混悬液，缓慢滴入三口瓶中，产生大量白烟，控制滴加速度防止反应 过于剧烈，滴加完毕后冰浴反应20min，室温下继续反应18h。将反 应液挥干，得黄褐色固体。用30ml稀HC1 (5 250)、 30ml乙醚、 30mlNaC03依次洗涤，过滤，滤渣烘干得灰白至黄白色粉末0. 2g，产 率6. 2%， mp249 252。C。 光谱数据为如图1， IR(KBr， cm-1): v 3319 (仲胺一NH-)、 2907 (饱和C—H)， 1703 (五元环内酰胺)、v 1657 (。 = CNH)， 1418 (C—N)， 1181 (C —0—C)MS: m/z381(M+ Na)如图2、图3， 1H-丽R(CCU): S 5. 44(1H， 8-H) ， 4. 90(2H， 1， 4-H), 4.03 (2H， 7-H)， 2.97本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物，其特征在于具有以下结构式：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：谭载友，张浩，曾胜，梁可，张志华，黄彦，王晓明，
申请(专利权)人：广东药学院，广东一力药业有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]