本发明专利技术涉及一种制备无菌的结晶３－［２－［４－（６－氟－１，２－苯并异噁唑－３－基）－１－哌啶基］乙基］－６，７，８，９－四氢－９－羟基－２－甲基－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－４－酮棕榈酸酯（Ⅰ）的方法，其基本上不含３－［２－［４－（６－氟－１，２－苯并异噁唑－３－基）－１－哌啶基］乙基］－６，７，８，９－四氢－９－羟基－２－甲基－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－４－酮（Ⅱ－ａ）、３－［２－［４－（６－氟－１，２－苯并异噁唑－３－基）－１－哌啶基］乙基］－６，７－二氢－２－甲基－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］－嘧啶－４－酮（Ⅱ－ｂ）及３－［２－［４－（６－氟－１，２－苯并异噁唑－３－基）－１－哌啶基］－乙基］－６，７，８，９－四氢－２－甲基－９－十五烷基－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－４－酮（Ⅲ），且具有２０－１５０μｍ的平均粒度。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟 ...的制作方法,2-苯并异嗯唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-曱基-4/7-吡啶并嘧啶-4-酮棕榈酸酯专利技术背景本专利技术涉及一种制备无菌的结晶3-乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4//-吡啶并嘧啶-4-酮棕榈酸酯(I)的方法，其基本上不含3-乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4//-吡啶并嘧啶-4-酮(II-a)、 3-乙基]-6,7-二 氢-2-曱基-4/Z-吡啶并嘧啶-4-酮(II-b)及3-乙基]-6,7,8,9-四氢-2-曱基-9-十五烷基-4//-吡啶并 嘧。定-4-酮(m)，而且具有20-150 优选是20-80 pm的平均粒度。3-乙基]-6/7,8,9-四氢 -9-羟基-2-甲基-4//-吡啶并嘧啶-4-酮椋榈酸酯(1)还称为帕潘立酮 棕榈酸酯；式(11 - a)的化合物也称为帕潘立酮。在EP-0,368,388 (US-5,158，952)中，公开了式(I)的3画 乙基]-6，7,8,9-四 氢-9-羟基-2-曱 基-4//-吡啶 并嘧啶-4-酮棕榈酸酯。EP-0,904,081及EP-1,033,987公开了 "亚微米"帕潘立酮棕榈酸 盐(I)的水性悬浮液，适用为储库(depot)制剂，当其肌内注射给药温血 患者时约1个月内治疗有效。在药物研发中，帕潘立酮棕榈酸盐(I)的无菌制剂最初是通过伽马辐照获得。分析受辐照的帕潘立酮(I)时，此方法得到三种分解产物最高达0.24%的3-P-乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4/7-吡啶并 嘧啶-4-酮(II-a)及3-乙基]-6,7-二氢-2-甲基-4/Z-吡啶并-嘧啶-4-酮(n-b)，其在分析HPLC法 中一起洗脱下来且在下文中全体命名为(II),(n-a)(II'b)及最高达0.46 %的3-乙基]. 6,7,8,9-四氢-2-曱基-9-十五烷基-4/7-吡啶并嘧啶-4-酮(in)。为了避免形成分解产物(II)及(III)，考虑灭菌化合物(I)的多种其他技术。微孔过滤灭菌是不可能的，因为"亚微米" 帕潘立酮棕榈酸盐(I)的水性悬浮液将要堵塞过滤器孔隙。加热灭菌证明是不可能的，因为化合物(I)在116.5-119.5 。C之间熔融。开发帕潘立酮棕榈酸盐(I)的无菌制备方法并处理其粒度分布的双 重目的在本专利技术中实现，其提供了一种制备无菌的结晶的式(I)的3-乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-曱基-4//-吡咬并嘧啶-4-酮棕榈酸酯的方法， /》F (I)其基本上不含3-乙基]-6,7,8,9-四氬-9-羟基-2-甲基-4//-吡啶并嘧。定-4-酮(11-&)、 3-乙基]-6,7-二氬-2-甲基-4//-吡啶并 嘧啶-4-酮(II-b)及3- 乙基]-6,7,8,9-四氢-2-曱基-9-十五烷基-4//-吡啶并嘧啶-4-酮 (III),且具有20-150 pm，优选是20-80 iim的平均粒度， 所述方法包括以下步骤a) 加热3-乙基]-6,7,8,9-四氢 -9-羟基-2-甲基-4/7-吡啶并嘧啶-4-酮棕榈酸酯(I)和胃肠外用等级 的乙醇至72°C-78°C;b) 经过无菌0.22 pm过滤器过滤溶液进入无菌的结晶反应器；c) 在冷却下使3-乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-曱基-4//-吡啶并嘧啶-4-酮棕榈酸酯结晶；和d) 过滤出由此得到晶体；或者e) 再加热由此得到的悬浮液至72°C-78°C;f) 在冷却下使3-乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4//-吡啶并嘧啶-4-酮棕榈酸酯结晶；和g) 过滤出晶体。术语"无菌"和"灭菌"在此可互换使用，指的是"没有或不含 微生物"。步骤b)之后的所有操作是在使用隔离器技术的完全封闭的环境下无菌进行。含有步骤a)、 b)、 c)、 e)、 f)和g)的方法，即包含两次加热循环的 工艺，是更加坚固的，因为其在结晶过程和颗粒的粒度分布中给予最好控制。在步骤e)中达到的温度及步骤f)中的冷却速率，对于无菌的帕潘 立酮棕榈酸酯(I)的粒度分布是特别重要的。再加热至仅低于回流温度 (<77匸)并以0.5。C/分的速率冷却，得到具有平均粒度为约80微米的晶体。再加热至仅低于回流温度(〈77。c)并以rc/分的速率冷却，得到具有平均粒度为约50-60微米的晶体。在两个实例中，结晶是在约60 。C时开始。这些条件和参数是装置特定的(在此对于30L反应器而言) 且使用更大的装置时可以变化。再加热至回流温度(78。C),并且快速冷却得到具有约20-30微米 平均粒度的晶体。优选是步骤f)中的冷却速率是尽可能快。尽管前面提及，包含步骤a)、 b)、 c)和d)的方法是仅包含一次加 热循环的操作，也是能可行的，因为可从实施例部分的具体实施例中 看出。在本专利技术的进一步方面，提供了一种以上所述的方法，所述方法 包括以下进一步的步骤h) 在无菌的含表面活性剂及任选的助悬剂和緩冲剂的水溶液中， 悬浮步骤d)或g)中得到的晶体；i) 在研磨介质存在下，研磨步骤11)的悬浮液至具有比表面积〉4 m2/g的颗粒；j)过篩步骤i)的悬浮液以除去研磨介质；k)用无菌的任选包含助悬剂、緩冲剂和抗氧化剂的水溶液稀释并 混合步骤j)的溶液；和1)把筛分的悬浮液装入无菌容器。这些进一步的操作步骤是从EP-0,904,081和EP-1,033,987中得知。特别地，含表面活性剂及任选的助悬剂和緩沖剂的水的无菌溶液 是这样制得的，把表面活性剂及任选的助悬剂和緩冲剂溶解于注射用 水并在121。C加热30分钟或微孔过滤灭菌由此得到溶液。研磨操作是 按照EP-0,499,299所述的湿法研磨方法。本专利技术的颗粒具有吸附在其表面上的表面活性剂或表面改性剂，其量为足以得到比表面积>4 m2/g (即，相当于小于2，000 nm的平均粒 度)，优选是比表面积> 6 m2/g,特别是10-16 m2/g。有用的表面改性适宜的表面改性剂优选可以是选于已知的有机和无机的药用赋形 剂。这样的赋形剂包括多种聚合物、低分子量的低聚物、天然产物和 表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子的表面活性剂。 赋形剂的代表性实例包括明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯胶、 胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钩、单硬脂酸甘油酯、 十六十八醇、西土马哥乳化蜡、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基(allcyl)醚 类例如聚乙二醇醚类(macrogol )如聚乙二醇1000单鲸蜡基醚 (cetomacrogol 1000 )，聚氧乙烯蓖麻油衍生物类、聚氧乙烯山梨糖醇 酐脂肪酸酯，例如商业上购得的吐温类 、聚乙二醇类、聚氧乙烯硬 脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧曱基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、酞酸 羟丙基甲基纤维素、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇 (PVA)、泊洛沙姆、泰洛沙泊和聚乙烯吡咯酮(PVP)。大多数的这些赋 形剂是详细描述于《药用赋形剂手册》，由American Pharma本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的无菌结晶的３－［２－［４－（６－氟－１，２－苯并异噁唑－３－基）－１－哌啶基］乙基］－６，７，８，９－四氢－９－羟基－２－甲基－４Ｈ－吡啶并－［１，２－ａ］嘧啶－４－酮棕榈酸酯的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其基本上不含３－［２－［４－（６－氟－１，２－苯并异噁唑－３－基）－１－哌啶基］乙基］－６，７，８，９－四氢－９－羟基－２－甲基－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－４－酮（Ⅱ－ａ）、３－［２－［４－（６－氟－１，２－苯并异噁唑－３－基）－１－哌啶基］乙基］－６，７－二氢－２－甲基－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－４－酮（Ⅱ－ｂ）及３－［２－［４－（６－氟－１，２－苯并异噁唑－３－基）－１－哌啶基］乙基］－６，７，８，９－四氢－２－甲基－９－十五烷基－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－４－酮（Ⅲ），并且具有２０－１５０μｍ，优选是２０－８０μｍ的平均粒度， 所述方法包括以下步骤： ａ）加热３－［２－［４－（６－氟－１，２－苯并异噁唑－３－基）－１－哌啶基］乙基］－６，７，８，９－四氢－９－羟基－２－甲基－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－４－酮棕榈酸酯（Ⅰ）和胃肠外用等级的乙醇至７２℃－７８℃； ｂ）经过无菌０．２２μｍ过滤器过滤溶液进入无菌的结晶反应器； ｃ）在冷却下使３－［２－［４－（６－氟－１，２－苯并异噁唑－３－基）－１－哌啶基］乙基］－６，７，８，９－四氢－９－羟基－２－甲基－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－４－酮棕榈酸酯结晶；和 ｄ）过滤出由此得到晶体；或者 ｅ）再加热由此得到的悬浮液至７２℃－７８℃； ｆ）在冷却下使３－［２－［４－（６－氟－１，２－苯并异噁唑－３－基）－１－哌啶基］乙基］－６，７，８，９－四氢－９－羟基－２－甲基－４Ｈ－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－４－酮棕榈酸酯结晶；和 ｇ）过滤出晶体。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TFE斯皮塔尔斯，JP范邓恩，JA弗布拉肯，B沃特斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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